Гены BRCA1 и BRCA2 и наследственный рак¶

Гены BRCA1 и BRCA2 — два гена человека, кодирующие белки, участвующие в репарации (восстановлении) двуцепочечных разрывов ДНК. Наследуемые патогенные варианты (мутации) этих генов существенно повышают риск рака молочной железы, яичников, а также ряда других опухолей. Наличие таких мутаций лежит в основе наследственного (семейного) рака и имеет значение для генетической диагностики и выбора терапии.

¶История открытия

Ген BRCA1 (от англ. BReast CAncer — «рак молочной железы») был картирован в 1990 году и идентифицирован в 1994 году группой под руководством Мэри-Клэр Кинг. Ген BRCA2 локализован в 1995 году международным консорциумом. В 1990-е годы была установлена связь мутаций этих генов с семейными формами рака молочной железы и яичников, что положило начало клинической онкогенетике.

¶Функции белков

Белки BRCA1 и BRCA2 участвуют в репарации ДНК путём гомологичной рекомбинации — механизме точного восстановления повреждений. Они поддерживают стабильность генома и взаимодействуют с другими белками системы репарации (например, RAD51). При утрате функции этих белков повреждения ДНК накапливаются, что повышает вероятность злокачественного перерождения клетки.

¶Наследование

Патогенные варианты BRCA1 и BRCA2 наследуются по аутосомно-доминантному типу с неполной пенетрантностью. Это означает, что носитель мутации имеет повышенный, но не абсолютный риск заболевания, а вероятность передачи варианта потомству составляет 50 %. Риск зависит от конкретного гена, типа мутации и семейного анамнеза.

¶Риски онкологических заболеваний

Оценки пожизненного риска (до 70–80 лет) у носительниц патогенных вариантов:

У мужчин-носителей повышается риск рака молочной железы и рака предстательной железы. Также описана ассоциация с раком поджелудочной железы и меланомой. Популяционная частота патогенных вариантов BRCA1/BRCA2 в среднем составляет порядка 1 на 300–500 человек, однако в отдельных группах (например, у евреев ашкенази) встречаются частые «основательские» мутации.

¶Диагностика

Генетическое тестирование проводится методом секвенирования ДНК и показано при отягощённом семейном анамнезе, раннем возрасте заболевания и некоторых других критериях. Выявление мутации позволяет оценить индивидуальный риск и спланировать наблюдение. Медико-генетическое консультирование сопровождает тестирование, поскольку результаты затрагивают как пациента, так и его родственников.

¶Профилактика и лечение

К мерам снижения риска относят усиленный скрининг (маммография, МРТ молочных желез), химиопрофилактику и профилактические операции — двустороннюю мастэктомию и сальпингооофорэктомию. Отдельное направление — таргетная терапия ингибиторами PARP, которая эффективна при опухолях с нарушением гомологичной рекомбинации, в том числе связанных с мутациями BRCA. Это пример персонализированной медицины, при которой лечение подбирается с учётом генетического профиля опухоли.

¶Этические и социальные аспекты

Генетическая информация о носительстве мутаций BRCA затрагивает вопросы конфиденциальности, страхования и психологического благополучия. Широкий общественный резонанс вызвало решение актрисы Анджелины Джоли в 2013 году публично рассказать о профилактической мастэктомии, что повысило осведомлённость о наследственном раке.