Олапариб — ингибитор PARP в онкологии¶

Олапариб — противоопухолевый лекарственный препарат из класса ингибиторов поли(АДФ-рибоза)-полимеразы (PARP), применяемый в таргетной терапии злокачественных новообразований. Представляет собой пероральный низкомолекулярный ингибитор ферментов PARP-1 и PARP-2, участвующих в репарации одноцепочечных разрывов ДНК. Международное непатентованное наименование — олапариб (olaparib); торговое название — Линпарза (Lynparza). Разработан британской фармацевтической компанией AstraZeneca.

¶Механизм действия

Ферменты семейства PARP участвуют в базовой эксцизионной репарации ДНК, распознавая одноцепочечные разрывы и запуская их восстановление. Олапариб конкурентно связывается с каталитическим доменом PARP-1 и PARP-2, блокируя их активность. В результате одноцепочечные разрывы не репарируются и при репликации превращаются в двуцепочечные.

В нормальных клетках такие повреждения устраняются путём гомологичной рекомбинации — процесса, ключевыми участниками которого являются белки BRCA1 и BRCA2. В опухолевых клетках с мутациями генов BRCA1 или BRCA2 этот путь дефектен. Возникает так называемая синтетическая летальность: клетка, лишённая обоих механизмов репарации, накапливает критические повреждения ДНК и погибает. Именно поэтому олапариб наиболее эффективен при опухолях с нарушениями системы гомологичной рекомбинации.

¶История

Препарат создан в рамках исследований синтетической летальности, развивавшихся с середины 2000-х годов. В 2009 году были опубликованы результаты первых клинических испытаний у пациенток с наследственным раком молочной железы, ассоциированным с мутациями BRCA. В 2014 году олапариб первым среди ингибиторов PARP получил одобрение Европейского агентства по лекарственным средствам, а в 2014 году — и Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). Первоначально показанием была терапия поздних стадий рака яичников с мутациями BRCA.

¶Показания и применение

Спектр одобренных показаний расширялся по мере накопления данных:

• рак яичников — поддерживающая терапия при рецидиве и при впервые выявленном заболевании с мутациями BRCA;
• рак молочной железы — HER2-негативный с герминальными мутациями BRCA;
• рак поджелудочной железы — поддерживающая терапия после первой линии платиносодержащей химиотерапии при мутациях BRCA;
• рак предстательной железы — метастатический кастрационно-резистентный с дефектами генов репарации;
• в комбинации с другими препаратами, в частности с ингибиторами ангиогенеза и иммунотерапией.

Препарат принимается внутрь в виде таблеток, обычно дважды в сутки. Дозировка и длительность курса определяются схемой лечения и индивидуальными показателями пациента.

¶Побочные эффекты

Наиболее частые нежелательные явления — анемия, тошнота, утомляемость, рвота, снижение аппетита, диарея. Гематологическая токсичность требует регулярного контроля состава крови. Реже отмечаются повышение уровня креатинина, миалгия, головная боль. При длительном применении существует риск развития миелодиспластического синдрома и острого миелоидного лейкоза.

¶Значение

Олапариб стал первым клинически одобренным препаратом, подтвердившим на практике концепцию синтетической летальности в онкологии. Его внедрение стимулировало разработку целого класса ингибиторов PARP (нирапариб, рукапариб, талазопариб) и расширило практику генетического тестирования опухолей на дефекты репарации ДНК. Препарат включён в клинические рекомендации ведущих онкологических сообществ и в перечни жизненно необходимых лекарственных средств ряда стран.