Колистин — полимиксиновый антибиотик¶

Колистин (также известен как полимиксин E) — антибактериальный препарат из группы полимиксинов, применяемый преимущественно для лечения инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями, устойчивыми к большинству других антибиотиков. Относится к классу полипептидных антибиотиков, продуцируемых бактерией Paenibacillus polymyxa (ранее Bacillus polymyxa). Известен с середины XX века, однако в течение десятилетий применялся ограниченно из-за нефротоксичности; в начале XXI века интерес к нему резко возрос в связи с распространением множественной лекарственной устойчивости.

¶История открытия

Колистин был выделен в 1947 году японскими исследователями К. Кояма и соавторами из культуры Bacillus polymyxa var. colistinus. Название отражает видовую принадлежность продуцента. В клиническую практику препарат вошёл в 1950-х годах, но из-за побочных эффектов — прежде всего поражения почек и нервной системы — был вытеснен более безопасными антибиотиками (аминогликозидами, цефалоспоринами). Возвращение колистина в клинику произошло в 2000-х годах как к «препарату последней линии» против полирезистентных грамотрицательных возбудителей.

¶Химическая структура

Колистин представляет собой смесь родственных циклических полипептидов — колистина A и колистина B, различающихся жирнокислотным остатком. Молекула имеет амфифильный характер: содержит гидрофобный липидный «хвост» и гидрофильное кольцо из аминокислотных остатков. В медицинской практике применяются две основные соли:

• колистина сульфат — используется перорально и местно, не всасывается из желудочно-кишечного тракта;
• колистиметат натрия — пролекарство для парентерального (внутривенного) введения, гидролизующееся в организме до активного колистина.

¶Механизм действия

Колистин действует бактерицидно, нарушая целостность цитоплазматической мембраны бактерий. Молекула связывается с липидом A — компонентом липополисахарида внешней мембраны грамотрицательных бактерий — и вытесняет ионы кальция и магния, стабилизирующие мембрану. Это приводит к повышению проницаемости, утечке внутриклеточного содержимого и гибели клетки. Механизм не связан с синтезом белка или клеточной стенки, что объясняет активность против многих штаммов, устойчивых к другим классам антибиотиков.

¶Спектр активности

Колистин активен преимущественно против грамотрицательных аэробных бактерий:

Препарат неактивен против грамположительных бактерий, анаэробов и большинства кокков. Устойчивость к колистину чаще всего связана с модификацией липида A в результате мутаций в хромосомных генах (pmrAB, phoPQ) либо с приобретением плазмидного гена mcr-1, впервые описанного в Китае в 2015 году и с тех пор обнаруженного по всему миру.

¶Применение в медицине

Колистин назначают при тяжёлых инфекциях, вызванных полирезистентными грамотрицательными возбудителями:

• нозокомиальная (внутрибольничная) пневмония, включая вентилятор-ассоциированную;
• инфекции кровотока и сепсис;
• осложнённые инфекции мочевыводящих путей;
• менингит (в том числе интратекально);
• инфекции, связанные с Acinetobacter baumannii и карбапенем-устойчивыми энтеробактериями.

Парентерально применяется колистиметат натрия; колистина сульфат используется для селективной деконтаминации кишечника и местной терапии.

¶Побочные эффекты и ограничения

Основные нежелательные реакции:

• нефротоксичность — дозозависимое повреждение канальцев почек, особенно при сочетании с другими нефротоксичными препаратами;
• нейротоксичность — парестезии, головокружение, мышечная слабость, в редких случаях нейромышечная блокада;
• реакции в месте инъекции, бронхоспазм при ингаляционном введении.

Из-за узкого терапевтического окна требуется тщательный подбор дозы и мониторинг функции почек.

¶Значение в ветеринарии и проблема устойчивости

Колистин долгое время массово применялся в животноводстве (свиноводство, птицеводство) как стимулятор роста и для профилактики инфекций. Именно это, по мнению большинства исследователей, способствовало формированию плазмидной устойчивости (mcr-1 и её варианты). С 2017 года Всемирная организация здравоохранения отнесла колистин к категории резервных антибиотиков, а ряд стран (в том числе Китай, страны ЕС) запретил или ограничил его использование в качестве стимулятора роста у сельскохозяйственных животных.

¶Современный статус

Колистин рассматривается как препарат резерва, применение которого в медицине должно быть строго обосновано и ограничено случаями, когда альтернативные средства неэффективны. ВОЗ включает его в перечень критически важных противомикробных препаратов. Дальнейшее сохранение его эффективности зависит от рационального использования в клинике и ограничения ветеринарного применения.