Кломифен и индукция овуляции¶

Кломифен (клостилбегит) — нестероидный антиэстрогенный препарат, применяемый для стимуляции овуляции при лечении бесплодия, обусловленного нарушениями овуляторного цикла. Международное непатентованное наименование — кломифена цитрат; торговое название «Клостилбегит» распространено в странах постсоветского пространства (производитель — венгерская фармацевтическая компания «Гедеон Рихтер»). Препарат включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств и относится к первой линии медикаментозной индукции овуляции.

¶Механизм действия

Кломифена цитрат является селективным модулятором эстрогеновых рецепторов. Он связывается с рецепторами эстрогена в гипоталамусе и гипофизе, блокируя их, но не активируя. В результате гипоталамо-гипофизарная система «не видит» нормальный уровень эстрогенов и воспринимает его как недостаточный. Это снимает отрицательную обратную связь и усиливает секрецию гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), а затем — фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего (ЛГ) гормонов гипофиза.

Повышенный уровень ФСГ стимулирует рост и созревание фолликулов в яичниках. При достижении фолликулом зрелости происходит пик ЛГ, запускающий овуляцию. Таким образом, препарат не вводит гормоны извне, а опосредованно активирует собственную гипофизарно-яичниковую ось.

¶Показания

Основные показания к применению:

• ановуляторное бесплодие, связанное с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ);
• недостаточность лютеиновой фазы;
• олигоовуляция (редкие овуляции) при сохранённой функции яичников;
• дисфункциональные маточные кровотечения;
• в рамках вспомогательных репродуктивных технологий — в отдельных протоколах.

Кломифен эффективен прежде всего при сохранённом резерве яичников и нормальных уровнях пролактина и тиреоидных гормонов. При выраженной гипоталамо-гипофизарной недостаточности или преждевременной недостаточности яичников он малоэффективен.

¶Схема приёма

Стандартная схема: препарат принимают внутрь, начиная с 2–5-го дня менструального цикла, в течение 5 дней подряд. Начальная доза обычно составляет 50 мг в сутки (одна таблетка). При отсутствии овуляции дозу повышают в следующем цикле до 100 мг, при необходимости — до 150 мг. Дозы свыше 200 мг в сутки не применяются из-за роста побочных эффектов.

Овуляция обычно наступает через 5–10 дней после последней таблетки, то есть на 11–16-й день цикла. Контроль овуляции проводят с помощью:

• измерения базальной температуры;
• тестов на овуляцию (по ЛГ в моче);
• ультразвукового мониторинга роста фолликула (фолликулометрии);
• определения уровня прогестерона в середине второй фазы цикла.

При регулярном овуляторном цикле курс обычно не превышает 3–6 циклов. При отсутствии беременности после 6 циклов дальнейшее продолжение малоцелесообразно — рассматривают другие методы.

¶Эффективность

По данным клинических исследований, частота овуляции на фоне кломифена достигает 60–80 % при СПКЯ, а частота наступления беременности — около 30–40 % в течение 6 циклов. Часть беременностей наступает в первые 3 цикла, поэтому ранний мониторинг важен.

Риски многоплодной беременности при приёме кломифена составляют порядка 5–8 %, преимущественно двойни. Риск синдрома гиперстимуляции яичников ниже, чем при использовании гонадотропинов.

¶Побочные эффекты и противопоказания

Возможные нежелательные реакции:

• приливы, головная боль, головокружение;
• тошнота, боли в животе, вздутие;
• нарушения зрения (нечёткость, светобоязнь);
• увеличение яичников, образование кист;
• изменения настроения, сухость влагалища;
• редко — аллергические реакции.

Противопоказания включают беременность, заболевания печени, недиагностированные маточные кровотечения, кисты и опухоли яичников, нарушения функции щитовидной железы и надпочечников без компенсации. Препарат не назначают при подтверждённой беременности из-за потенциального тератогенного риска.

¶Роль врачебного контроля

Кломифен является рецептурным препаратом. Самолечение недопустимо: перед назначением проводят обследование, включающее определение уровня гормонов (ФСГ, ЛГ, пролактин, тиреоидные гормоны), УЗИ органов малого таза, оценку проходимости маточных труб и спермограмму партнёра. Без подтверждённой проходимости труб и фертильности партнёра стимуляция овуляции не решает проблему бесплодия.

Врач подбирает дозу, контролирует ответ яичников и при необходимости корректирует схему. Неконтролируемый приём повышает риск кист, многоплодия и отсрочки более эффективного лечения.

¶Альтернативы и место в терапии

При неэффективности кломифена применяют:

• летрозол — ингибитор ароматазы, часто более эффективный при СПКЯ;
• гонадотропины (менотропин, фоллитропин) — для прямой стимуляции яичников;
• метформин — при инсулинорезистентности у пациенток с СПКЯ;
• хирургические методы (лапароскопическая каутеризация яичников);
• вспомогательные репродуктивные технологии (ЭКО, ИКСИ).

Кломифен остаётся доступным, относительно недорогим и хорошо изученным препаратом первой линии, однако решение о его применении принимает врач-гинеколог или репродуктолог на основании полного обследования.