Канаглифлозин: ингибитор SGLT2¶

Канаглифлозин — пероральный гипогликемический лекарственный препарат, относящийся к классу ингибиторов натрий-глюкозного котранспортёра 2-го типа (SGLT2). Применяется главным образом для лечения сахарного диабета 2-го типа, а также — в отдельных показаниях — при хронической сердечной недостаточности и хронической болезни почек. Действующее вещество было разработано японской фармацевтической компанией Mitsubishi Tanabe Pharma, а клиническое продвижение осуществляла американская Johnson & Johnson. Международное непатентованное наименование — canagliflozin; торговое название — Инвокана (Invokana).

¶Механизм действия

Канаглифлозин избирательно угнетает SGLT2 — белок-переносчик, расположенный в проксимальных извитых канальцах нефрона. В норме этот транспортёр обеспечивает обратное всасывание примерно 90 % профильтровавшейся глюкозы. Блокирование SGLT2 снижает реабсорбцию глюкозы, вследствие чего она выводится с мочой (глюкозурия). Такой механизм не зависит от инсулина и от функционального состояния бета-клеток поджелудочной железы, что отличает препарат от многих других сахароснижающих средств.

Дополнительные эффекты включают умеренное снижение массы тела (за счёт потери калорий с мочой) и снижение артериального давления (за счёт осмотического диуреза). Препарат также уменьшает реабсорбцию натрия, что влияет на объём циркулирующей крови и, как полагают, на сердечно-сосудистые исходы.

¶История разработки

Синтез и первичное изучение молекулы относятся к началу 2000-х годов. В 2013 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило канаглифлозин для лечения диабета 2-го типа — он стал первым ингибитором SGLT2, вышедшим на американский рынок. В дальнейшем показания расширялись: изучалось применение при диабетической нефропатии и сердечно-сосудистых заболеваниях. В 2017 году FDA одобрило новую формулировку, подтверждающую снижение риска серьёзных сердечно-сосудистых событий у пациентов с диабетом 2-го типа и установленным атеросклеротическим поражением. Позднее были одобрены показания при хронической сердечной недостаточности и хронической болезни почек.

¶Показания

Основные одобренные показания включают:

• сахарный диабет 2-го типа — в качестве монотерапии или в комбинации с другими сахароснижающими средствами (метформином, производными сульфонилуреи, инсулином);
• снижение риска серьёзных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у взрослых с диабетом 2-го типа и подтверждённым сердечно-сосудистым заболеванием;
• хроническая болезнь почек у пациентов с диабетом 2-го типа — для снижения риска прогрессирования, терминальной стадии и госпитализаций по поводу сердечной недостаточности;
• хроническая сердечная недостаточность — для снижения риска сердечно-сосудистой смерти и госпитализаций.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь канаглифлозин быстро всасывается; максимальная концентрация в плазме достигается примерно через 1–2 часа. Биодоступность составляет около 65 %. Препарат примерно на 99 % связывается с белками плазмы. Метаболизируется преимущественно путём глюкуронидации с участием ферментов UGT1A9 и UGT2B4; основной метаболит фармакологически неактивен. Период полувыведения — порядка 10–13 часов, что позволяет принимать препарат один раз в сутки. Выводится в основном с мочой и калом в виде метаболитов; доля неизменённого вещества в моче невелика.

¶Побочные эффекты и риски

Наиболее частые нежелательные явления связаны с мочеполовой системой и потерей жидкости:

• кандидозные инфекции половых органов;
• инфекции мочевыводящих путей;
• учащённое мочеиспускание, обезвоживание, гипотония;
• головокружение.

Более редкие, но серьёзные риски:

• диабетический кетоацидоз, в том числе эугликемический (при относительно нормальном уровне глюкозы);
• ампутации нижних конечностей — в 2017 году FDA потребовало внести в инструкцию предупреждение о повышенном риске ампутаций, преимущественно пальцев и стоп; в 2020 году это предупреждение было пересмотрено и смягчено на основании новых данных;
• переломы костей — сигнал о возможном повышении риска, отмеченный в ранних исследованиях;
• острое повреждение почек, особенно при исходно сниженной функции;
• некротизирующий фасциит промежности (редко).

Препарат противопоказан при тяжёлой почечной недостаточности (в зависимости от конкретного порога скорости клубочковой фильтрации), при диабетическом кетоацидозе, а также в период беременности и грудного вскармливания.

¶Лекарственные взаимодействия

Канаглифлозин может усиливать гипогликемический эффект инсулина и производных сульфонилуреи, что требует коррекции их доз. Совместный приём с диуретиками повышает риск обезвоживания. Индукторы ферментов UGT (например, рифампицин) снижают концентрацию препарата, ослабляя его действие. Отдельные взаимодействия опосредованы влиянием на транспортёры P-гликопротеин и OATP.

¶Место в терапии

Канаглифлозин входит в группу ингибиторов SGLT2 наряду с дапаглифлозином, эмпаглифлозином и эртуглифлозином. В клинических руководствах этот класс рассматривается как один из приоритетных у пациентов с диабетом 2-го типа, имеющих сердечно-сосудистые заболевания, сердечную недостаточность или хроническую болезнь почек, независимо от исходного уровня гликированного гемоглобина. Препарат применяется как в виде монотерапии, так и в фиксированных комбинациях, в частности с метформином.

¶Правовой статус

В США канаглифлозин отпускается по рецепту. В Российской Федерации он зарегистрирован как рецептурный лекарственный препарат. В ряде стран существуют ограничения на применение при тяжёлой почечной недостаточности. Регуляторные органы, включая FDA и Европейское агентство по лекарственным средствам, выпускали информационные предупреждения по мере накопления данных о безопасности.