SGLT2 — натрий-глюкозный котранспортёр¶

SGLT2 (натрий-глюкозный котранспортёр 2-го типа; от англ. sodium-glucose linked transporter 2) — мембранный белок семейства SLC5, осуществляющий вторично-активный перенос глюкозы через апикальную мембрану клеток проксимальных канальцев нефрона. Кодируется геном SLC5A2, локализованным у человека на коротком плече 16-й хромосомы (16p11.2). Обеспечивает реабсорбцию основной части профильтровавшейся глюкозы, что делает его ключевой мишенью сахароснижающих лекарственных средств.

¶Молекулярная структура и механизм

SGLT2 — интегральный трансмембранный белок, насчитывающий около 672 аминокислотных остатков. По топологии содержит 14 трансмембранных сегментов; функционально активен в виде мономера, в отличие от ряда других представителей семейства.

Транспорт глюкозы происходит по механизму котранспорта (симпорта): белок связывает один ион натрия и одну молекулу глюкозы и переносит их в цитоплазму в одном направлении. Движущей силой служит электрохимический градиент ионов натрия, создаваемый Na⁺/K⁺-АТФазой базолатеральной мембраны. SGLT2 относится к низкоаффинным, но высокоёмким переносчикам: константа связывания глюкозы сравнительно высока, зато пропускная способность велика.

¶Локализация и физиологическая роль

Белок экспрессируется преимущественно в S1-сегменте проксимального извитого канальца — начальном отделе нефрона, где концентрация глюкозы в первичной моче наиболее высока. На SGLT2 приходится около 90 % всей реабсорбции глюкозы; оставшуюся часть обеспечивает SGLT1, работающий в более дистальных сегментах.

В норме глюкоза полностью возвращается в кровь, и моча её не содержит. Реабсорбция насыщаема: при превышении порога (примерно 10 ммоль/л в плазме) транспортные системы не справляются, и глюкоза появляется в моче — это явление называют почечной глюкозурией. Аналогичный эффект возникает при наследственных мутациях гена SLC5A2, приводящих к доброкачественной семейной почечной глюкозурии.

Помимо почки, экспрессия SGLT2 обнаружена в поджелудочной железе, печени, головном мозге и сердце, однако его роль в этих тканях изучена меньше.

¶Клиническое значение

Ингибиторы SGLT2 — класс пероральных сахароснижающих препаратов, блокирующих реабсорбцию глюкозы и вызывающих её выведение с мочой. К ним относятся дапаглифлозин, эмпаглифлозин, канаглифлозин и эртуглифлозин. Снижение уровня глюкозы при их применении не зависит от инсулина, что отличает этот механизм от большинства других гипогликемических средств.

Помимо гликемического действия, ингибиторы SGLT2 оказывают кардио- и нефропротекторный эффекты, снижают частоту госпитализаций при сердечной недостаточности. Эти свойства связывают с натрийурезом, уменьшением объёма плазмы и метаболическими сдвигами. Побочные эффекты включают урогенитальные инфекции и, реже, эугликемический кетоацидоз.

¶История изучения

Существование натрий-зависимого транспорта глюкозы в почке было показано в 1960-х годах. Молекулярное клонирование SGLT1 выполнили в 1987 году, SGLT2 идентифицировали в 1994-м. Расшифровка трёхмерной структуры белка методами криоэлектронной микроскопии в 2010-х годах позволила уточнить механизм связывания субстратов и легла в основу рационального дизайна ингибиторов.