Дапаглифлозин: ингибитор SGLT2¶

Дапаглифлозин — лекарственное средство из группы ингибиторов натрий-глюкозного котранспортёра 2-го типа (SGLT2), применяемое преимущественно для лечения сахарного диабета 2-го типа, а также хронической сердечной недостаточности и хронической болезни почек. Международное непатентованное наименование — дапаглифлозин; торговое название оригинального препарата — Форсига. Выпускается в виде таблеток для приёма внутрь.

¶Химическая характеристика

Дапаглифлозин представляет собой C-арилглюкозид — соединение, в котором остаток глюкозы связан с ароматическим кольцом через углерод-углеродную связь. Такая структура устойчива к расщеплению ферментами кишечника, что обеспечивает высокую биодоступность при пероральном приёме. Молекулярная формула — C₂₁H₂₅ClO₆. Препарат хорошо растворим в воде, что позволяет использовать его в виде обычных таблеток без специальных систем доставки.

¶Механизм действия

Почки человека ежедневно фильтруют значительный объём глюкозы, которая затем почти полностью возвращается в кровь через канальцевую реабсорбцию. Ключевую роль в этом процессе играет белок SGLT2, расположенный в проксимальных канальцах нефрона. Дапаглифлозин обратимо блокирует этот транспортёр, в результате чего избыток глюкозы не возвращается в кровоток, а выводится с мочой — развивается так называемая глюкозурия.

Действие препарата не зависит от инсулина и от функции бета-клеток поджелудочной железы, что отличает его от большинства традиционных сахароснижающих средств. Помимо снижения уровня глюкозы, ингибирование SGLT2 сопровождается умеренным натрийурезом, снижением артериального давления, уменьшением массы тела и улучшением показателей работы сердца и почек.

¶Применение

Основные показания к назначению дапаглифлозина:

• сахарный диабет 2-го типа — как в монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами;
• хроническая сердечная недостаточность — для снижения риска госпитализаций и сердечно-сосудистой смерти;
• хроническая болезнь почек — для замедления прогрессирования и снижения риска терминальной почечной недостаточности.

Препарат принимают внутрь один раз в сутки, независимо от приёма пищи. Дозировка подбирается индивидуально с учётом функции почек и сопутствующих заболеваний.

¶История разработки

Дапаглифлозин был синтезирован в начале 2000-х годов в ходе поиска селективных ингибиторов SGLT2. В основу молекулы легли природные соединения — флоризин, содержащийся в коре яблони, и его аналоги. Оригинальный препарат был разработан фармацевтической компанией Bristol-Myers Squibb совместно с AstraZeneca. Одобрение Европейского агентства по лекарственным средствам последовало в 2012 году, Управления по контролю за продуктами и лекарствами США — в 2014 году. В дальнейшем препарат был зарегистрирован и в России.

¶Побочные эффекты

Наиболее частые нежелательные реакции связаны с выведением глюкозы с мочой:

• кандидозные инфекции мочеполовой системы;
• инфекции мочевыводящих путей;
• учащённое мочеиспускание;
• обезвоживание и связанное с ним снижение артериального давления.

Редко развивается эугликемический диабетический кетоацидоз — опасное состояние, при котором кетоны накапливаются при относительно нормальном уровне глюкозы. Риск повышается при голодании, хирургических вмешательствах, тяжёлых инфекциях и злоупотреблении алкоголем. Также описаны случаи некротизирующего фасциита промежности — крайне редкого, но тяжёлого осложнения.

¶Классификация и аналоги

Дапаглифлозин относится к классу глифлозинов — ингибиторов SGLT2. К этому же классу принадлежат канаглифлозин, эмпаглифлозин и эртуглифлозин. Эмпаглифлозин и канаглифлозин имеют сходные показания и механизм действия, различаясь по селективности, периоду полувыведения и профилю побочных эффектов. Отдельную группу составляют ингибиторы SGLT1, которые преимущественно влияют на всасывание глюкозы в кишечнике.

¶Значение в медицине

Появление глифлозинов изменило подход к лечению сахарного диабета 2-го типа и сопутствующих сердечно-сосудистых и почечных заболеваний. Крупные клинические исследования показали, что эти препараты снижают риск госпитализаций по поводу сердечной недостаточности и замедляют прогрессирование хронической болезни почек независимо от исходного уровня гликемии. Это привело к расширению показаний: дапаглифлозин стали назначать пациентам без диабета, но с сердечной недостаточностью или поражением почек. Таким образом, класс SGLT2-ингибиторов перешёл из чисто сахароснижающих средств в категорию препаратов, влияющих на кардиоренальный прогноз.

¶Ограничения и меры предосторожности

Препарат не применяется при сахарном диабете 1-го типа и при диабетическом кетоацидозе. Требуется осторожность у пациентов с нарушением функции почек, у пожилых людей и у тех, кто принимает диуретики. Перед плановыми операциями приём обычно временно прекращают. Беременным и кормящим женщинам дапаглифлозин не назначают из-за недостатка данных о безопасности.