Дапаглифлозин: ингибитор SGLT2¶

Дапаглифлозин — лекарственное средство из группы ингибиторов натрий-глюкозного котранспортёра 2-го типа (SGLT2), применяемое преимущественно для лечения сахарного диабета 2-го типа, а также хронической сердечной недостаточности и хронической болезни почек. Международное непатентованное наименование — дапаглифлозин; торговое название оригинального препарата — Форсига. Выпускается в виде таблеток для приёма внутрь.

¶Химическая характеристика

Дапаглифлозин представляет собой органическое соединение класса C-арилглюкозидов. Его молекулярная формула — C₂₁H₂₅ClO₆, молярная масса — около 408,9 г/моль. По структуре это производное глюкозы, к которому через углерод-углеродную связь присоединён хлорированный ароматический фрагмент. Такая структура обеспечивает устойчивость молекулы к расщеплению ферментами и высокую селективность в отношении белка-мишени. Вещество слабо растворимо в воде, хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте.

¶Механизм действия

Основной точкой приложения дапаглифлозина является белок SGLT2, расположенный в проксимальных канальцах почек. Этот транспортёр отвечает за обратное всасывание примерно 90 % глюкозы из первичной мочи в кровь. Блокируя SGLT2, препарат снижает реабсорбцию глюкозы, вследствие чего её избыток выводится с мочой — развивается так называемый глюкозурический эффект.

Действие не зависит от инсулина, что отличает этот класс от большинства пероральных сахароснижающих средств. Помимо снижения уровня глюкозы, ингибирование SGLT2 сопровождается умеренным снижением массы тела и артериального давления, а также увеличением выведения натрия, что частично объясняет благоприятное влияние на сердце и почки.

¶Показания к применению

К основным одобренным показаниям относятся:

• сахарный диабет 2-го типа — как в монотерапии, так и в комбинации с другими сахароснижающими препаратами, включая метформин и инсулин;
• хроническая сердечная недостаточность — для снижения риска госпитализаций и сердечно-сосудистой смерти;
• хроническая болезнь почек — для замедления прогрессирования и снижения риска терминальной почечной недостаточности.

В ряде юрисдикций дапаглифлозин применяется при сердечной недостаточности и у пациентов без диабета, что отражает его органопротективные свойства.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь препарат быстро всасывается, максимальная концентрация в плазме достигается примерно через один-два часа. Биодоступность высокая. Дапаглифлозин активно связывается с белками плазмы и метаболизируется преимущественно в печени с участием ферментов системы цитохрома P450. Период полувыведения составляет порядка 12–13 часов, что позволяет принимать препарат один раз в сутки. Выводится в основном почками, в том числе в виде неактивных метаболитов.

¶Побочные эффекты и противопоказания

Наиболее характерные нежелательные реакции связаны с механизмом действия и повышенным выделением глюкозы с мочой. Среди них:

• инфекции мочевыводящих путей;
• кандидозные инфекции половых органов;
• повышенный диурез и связанное с ним обезвоживание;
• в редких случаях — диабетический кетоацидоз, в том числе с нормальным уровнем глюкозы.

Препарат противопоказан при повышенной индивидуальной чувствительности, при диабете 1-го типа (в качестве сахароснижающей терапии), а также с осторожностью назначается при тяжёлой почечной недостаточности и в период беременности и грудного вскармливания. Требуется коррекция дозы при сниженной функции почек.

¶История и клинические исследования

Дапаглифлозин был разработан компанией Bristol-Myers Squibb совместно с AstraZeneca. Одобрение регулирующих органов, в частности Европейского агентства по лекарственным средствам и Управления по контролю за продуктами и лекарствами США, препарат получил в 2012 году. Первоначально он позиционировался как сахароснижающее средство.

Ключевой поворот в оценке класса произошёл после публикации крупных рандомизированных исследований, показавших снижение риска сердечно-сосудистых осложнений и госпитализаций по поводу сердечной недостаточности. Позднее были получены данные о нефропротективном действии. Это привело к расширению показаний и включению ингибиторов SGLT2 в клинические рекомендации по кардиологии и нефрологии.

¶Место в терапии

Дапаглифлозин входит в число препаратов, рекомендованных международными и национальными руководствами при сахарном диабете 2-го типа, особенно у пациентов с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией или болезнью почек. Его преимуществами считаются независимый от инсулина механизм, удобство однократного приёма и дополнительные органопротективные эффекты. К ограничениям относят риск урогенитальных инфекций, необходимость учёта функции почек и относительно высокую стоимость по сравнению с некоторыми традиционными сахароснижающими средствами.

¶Безопасность и контроль

При лечении необходим контроль уровня глюкозы, функции почек и признаков обезвоживания. Пациентам рекомендуется соблюдать питьевой режим и следить за гигиеной, снижающей риск инфекций. Перед началом терапии и в её процессе оценивают скорость клубочковой фильтрации. При появлении симптомов кетоацидоза препарат временно отменяют.

¶Сравнение с другими ингибиторами SGLT2

К тому же классу относятся эмпаглифлозин, канаглифлозин и эртуглифлозин. Все они действуют сходным образом, различаясь селективностью, фармакокинетикой и набором доказанных исходов в клинических исследованиях. Выбор конкретного препарата определяется профилем пациента, сопутствующими заболеваниями и доступностью лекарства.