Ингибиторы ароматазы в онкологии¶

Ингибиторы ароматазы — класс лекарственных препаратов, блокирующих фермент ароматазу (кодируется геном CYP19A1), который катализирует превращение андрогенов в эстрогены. Применяются преимущественно в онкологии для снижения уровня эстрогенов у женщин в постменопаузе, а также при ряде эндокринных нарушений. Относятся к средствам эндокринной (гормональной) терапии.

¶Механизм действия

Ароматаза — фермент из семейства цитохромов P450, локализованный в эндоплазматическом ретикулуме клеток жировой ткани, яичников, плаценты, костной ткани и ряда опухолей. Он осуществляет три последовательных реакции деметилирования, превращая андростендион в эстрон и тестостерон в эстрадиол — основные эстрогены.

У женщин в пременопаузе главный источник эстрогенов — яичники, где синтез регулируется гонадотропинами. После менопаузы яичники перестают вырабатывать эстрогены, и основным путём их образования становится периферическая конверсия андрогенов надпочечникового происхождения в жировой, мышечной и опухолевой ткани. Ингибиторы ароматазы блокируют этот фермент, снижая концентрацию эстрогенов в плазме на 80–99 %. Поскольку у женщин в постменопаузе эстрогены образуются вне яичников, подавление ароматазы у них эффективно, тогда как в пременопаузе требуется дополнительная блокада функции яичников.

¶Классификация

По химической структуре и механизму связывания с ферментом выделяют два поколения и три типа препаратов.

Аминоглутетимид — первый ингибитор ароматазы, внедрённый в клиническую практику в 1970-х годах; он подавлял также другие ферменты стероидогенеза и требовал заместительного введения глюкокортикоидов. Селективные препараты II (форместан) и III поколения (анастрозол, летрозол, экземестан) обладают значительно большей избирательностью и лучшей переносимостью.

¶Применение

Основное показание — адъювантная и паллиативная терапия гормонозависимого рака молочной железы у женщин в постменопаузе с положительным статусом рецепторов эстрогена (ER+). Ингибиторы ароматазы превосходят тамоксифен по снижению риска рецидива у этой группы пациенток и применяются как в монотерапии, так и в последовательных схемах. У женщин в пременопаузе их используют только в сочетании с подавлением функции яичников (агонисты гонадолиберина или овариэктомия).

Другие направления применения:

• индукция овуляции при бесплодии (летрозол как альтернатива кломифену);
• эндометриоз и предменструальный синдром;
• гинекомастия и некоторые эндокринные нарушения у мужчин;
• профилактика рака молочной железы у женщин групп высокого риска;
• задержка роста у подростков (экспериментальные схемы).

¶Побочные эффекты

Поскольку препараты резко снижают уровень эстрогенов, их побочные действия отражают состояние эстрогеновой недостаточности:

• приливы, потливость, нарушения сна;
• сухость слизистых, диспареуния;
• артралгии и миалгии — наиболее частая причина отказа от терапии;
• снижение минеральной плотности костной ткани, повышенный риск переломов;
• повышение уровня холестерина и риск сердечно-сосудистых осложнений;
• головная боль, утомляемость, депрессивные состояния.

Для минимизации потерь костной массы рекомендуется контроль денситометрии и приём препаратов кальция и витамина D. Стероидные и нестероидные ингибиторы имеют несколько различающийся профиль побочных эффектов: экземестан чаще вызывает артралгии и гиперхолестеринемию, анастрозол и летрозол — приливы и остеопороз.

¶История и разработка

Изучение ароматазы началось во второй половине XX века, когда была установлена роль периферической конверсии андрогенов в патогенезе гормонозависимого рака молочной железы. В 1970-х годах появился аминоглутетимид, в 1980-х — форместан и первые селективные соединения. Анастрозол был одобрен в 1995 году, летрозол — в 1997-м, экземестан — в 1999-м. Крупные рандомизированные исследования (ATAC, BIG 1-98, MA-17) подтвердили преимущество ингибиторов ароматазы III поколения над тамоксифеном у постменопаузальных пациенток.

¶Лекарственные взаимодействия

Экземестан метаболизируется преимущественно через CYP3A4, анастрозол — через CYP3A4 и другие изоферменты, летрозол — через CYP2A6 и CYP3A4. Индукторы и ингибиторы этих ферментов способны изменять концентрацию препаратов. Одновременный приём с тамоксифеном не рекомендуется из-за возможного снижения эффективности. Эстрогенсодержащие средства (в том числе заместительная гормональная терапия) ослабляют действие ингибиторов ароматазы и не должны назначаться совместно.

¶Современное состояние

Ингибиторы ароматазы остаются стандартом эндокринной терапии гормонозависимого рака молочной железы у женщин в постменопаузе. Ведутся исследования комбинаций с ингибиторами CDK4/6 (палбоциклиб, рибоциклиб) и другими таргетными препаратами, а также изучаются механизмы резистентности, связанные с мутациями гена ESR1 и активацией альтернативных путей роста опухоли. Разрабатываются новые поколения ингибиторов с улучшенным профилем переносимости.