Имипенем и циластатин: комбинированный антибиотик¶

Имипенем+циластатин — комбинированный антибактериальный препарат из группы карбапенемов, применяемый для лечения тяжёлых инфекций, вызванных чувствительными к имипенему микроорганизмами. Действующее вещество — имипенем, антибиотик широкого спектра; циластатин является ингибитором почечного фермента дегидропептидазы-I и не обладает собственной антибактериальной активностью, но защищает имипенем от быстрого разрушения в почках. Соотношение компонентов в препарате составляет 1:1. Лекарственная форма с торговым знаком «ДжиЭфСи» (GFC) выпускается рядом производителей, в том числе в виде порошка для приготовления раствора для внутривенного введения.

¶История и происхождение

Имипенем был получен в 1970-х годах в ходе поиска стабильных производных тиенамицина — природного антибиотика, продуцируемого бактерией Streptomyces cattleya. Тиенамицин обладал чрезвычайно широким спектром действия, но был химически нестабилен и быстро инактивировался в организме. В результате модификации молекулы был синтезирован имипенем — более устойчивое соединение.

Однако выяснилось, что имипенем разрушается в почечных канальцах ферментом дегидропептидазой-I, что резко снижало его концентрацию в моче и вызывало нефротоксичность. Решением стало добавление циластатина — ингибитора этого фермента, который не проявляет антимикробного действия, но блокирует метаболизм имипенема. Комбинация была внедрена в клиническую практику в середине 1980-х годов и стала одним из первых карбапенемных антибиотиков, доступных для системного применения.

¶Механизм действия

Имипенем относится к бета-лактамам и реализует бактерицидный эффект путём связывания с пенициллинсвязывающими белками (ПСБ) бактериальной клетки. Это нарушает синтез пептидогликана — основного компонента клеточной стенки, что приводит к гибели микроорганизма. Благодаря особой структуре имипенем устойчив к большинству бета-лактамаз, включая пенициллиназы и цефалоспориназы, продуцируемые многими бактериями.

Циластатин не влияет на бактерии: его задача — конкурентно ингибировать дегидропептидазу-I в почках, предотвращая превращение имипенема в неактивные метаболиты. Это позволяет поддерживать терапевтические концентрации антибиотика в плазме и моче.

¶Спектр активности

Имипенем обладает одним из самых широких спектров среди бета-лактамных антибиотиков:

• Грамположительные аэробы: стафилококки (кроме метициллинрезистентных штаммов), стрептококки, энтерококки (не все виды).
• Грамотрицательные аэробы: энтеробактерии (Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Proteus spp., Serratia spp.), Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.
• Анаэробы: Bacteroides spp., Clostridium spp., Peptostreptococcus spp. и другие.

Препарат неактивен в отношении Mycoplasma, Chlamydia, грибов и вирусов, а также метициллинрезистентных стафилококков (MRSA) и некоторых штаммов Stenotrophomonas maltophilia.

¶Показания к применению

Комбинацию применяют при тяжёлых инфекциях, в том числе внутрибольничных:

• инфекции нижних дыхательных путей, включая госпитальную пневмонию;
• осложнённые инфекции мочевыводящих путей и пиелонефрит;
• интраабдоминальные инфекции (перитонит, абсцессы);
• инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов;
• гинекологические инфекции;
• септицемия и эндокардит;
• эмпирическая терапия при лихорадке у пациентов с нейтропенией.

Препарат обычно резервируется для случаев, когда другие антибиотики неэффективны или неприменимы, что связано с риском развития резистентности.

¶Фармакокинетика

После внутривенного введения имипенем и циластатин быстро распределяются в тканях и жидкостях организма. Период полувыведения обоих компонентов составляет около одного часа. Оба вещества выводятся преимущественно почками: имипенем — после метаболизма, циластатин — в неизменённом виде. У пациентов с нарушением функции почек требуется коррекция дозы.

¶Побочные эффекты и противопоказания

Наиболее частые нежелательные реакции:

• тошнота, рвота, диарея;
• реакции в месте инъекции (флебит, боль);
• кожная сыпь, зуд;
• повышение активности печёночных ферментов.

Реже наблюдаются судороги — особенно у пациентов с заболеваниями центральной нервной системы или при превышении дозы. Возможны псевдомембранозный колит, кандидоз, изменения формулы крови.

Противопоказания включают повышенную чувствительность к карбапенемам и другим бета-лактамам, а также тяжёлую аллергию в анамнезе. С осторожностью применяют при почечной недостаточности, эпилепсии, у детей и беременных.

¶Лекарственные формы и торговые наименования

«Имипенем+циластатин-ДжиЭфСи» — одно из торговых наименований, выпускаемых в форме лиофилизированного порошка для приготовления инфузионного раствора во флаконах. Дозировка выражается в миллиграммах имипенема и эквивалентного количества циластатина. Препарат вводится внутривенно капельно; стандартная суточная доза для взрослых варьирует в зависимости от тяжести инфекции и функции почек.

¶Резистентность и клиническое значение

Карбапенемы, включая имипенем, относятся к препаратам резерва. Их широкое применение способствовало появлению карбапенемаз — ферментов, разрушающих карбапенемы, что является серьёзной проблемой современной медицины. Для сдерживания резистентности препарат назначают по строгим показаниям, а терапию проводят под контролем микробиологических исследований и клинического состояния пациента.

Комбинация имипенема с циластатином остаётся одним из базовых средств лечения тяжёлых госпитальных инфекций и входит в клинические рекомендации многих стран.