Фтивазид как противотуберкулёзный препарат¶

Фтивазид — противотуберкулёзный лекарственный препарат из группы гидразидов изоникотиновой кислоты (ГИНК), применяемый главным образом при лечении туберкулёза. По химическому строению представляет собой гидразон изониазида и ванилина (N-(3-метокси-4-гидроксибензилиден)изоникотиноилгидразид). Выпускается в форме таблеток для приёма внутрь; в медицинской практике известен также под названиями «фтивазид», «фтивазид-ЛФ» и рядом торговых наименований. Относится к препаратам второго ряда по отношению к изониазиду и в современной фтизиатрии используется ограниченно, преимущественно в составе комбинированной терапии и в странах с ограниченным доступом к более новым средствам.

¶Химическая природа и свойства

Фтивазид — производное изониазида, полученное его конденсацией с ванилином. Молекулярная формула C₁₄H₁₃N₃O₃, молярная масса около 271,27 г/моль. Вещество представляет собой кристаллический порошок от белого до светло-жёлтого цвета, практически нерастворимый в воде, малорастворимый в спирте, растворимый в разбавленных кислотах и щелочах. Температура плавления — около 190 °C (с разложением).

Ключевая особенность молекулы — гидразонная связь, которая в кислой среде желудка и в тканях постепенно гидролизуется с высвобождением активного изониазида. Именно этим объясняется механизм действия: фтивазид выступает как «пролекарство» и депо-форма изониазида.

¶История и место в терапии туберкулёза

Изониазид был синтезирован в 1912 году, а его противотуберкулёзная активность обнаружена в 1952 году. Практически сразу начались поиски производных с лучшей переносимостью и более удобным профилем всасывания. Фтивазид был получен в СССР в середине 1950-х годов и вошёл в клиническую практику как один из первых отечественных противотуберкулёзных препаратов этой группы. Долгое время он входил в стандартные схемы лечения туберкулёза в СССР и ряде социалистических стран.

После распада СССР и обновления международных протоколов (рекомендации ВОЗ, программы DOTS) приоритет получили изониазид, рифампицин, пиразинамид и этамбутол. Фтивазид сохранился в национальных перечнях некоторых стран постсоветского пространства, но утратил статус препарата первого ряда.

¶Механизм действия

Активный метаболит — изониазид — проникает в микобактерию туберкулёза и под действием фермента каталаза-пероксидазы (KatG) превращается в реактивные формы, которые ингибируют синтез миколевой кислоты — ключевого компонента клеточной стенки микобактерий. Нарушение сборки клеточной стенки приводит к гибели микроорганизма. Фтивазид как таковой неактивен и требует биотрансформации.

Спектр активности включает Mycobacterium tuberculosis, а также некоторые атипичные микобактерии. Препарат действует как бактериостатически, так и бактерицидно в зависимости от концентрации и чувствительности штамма.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь фтивазид медленно всасывается в желудочно-кишечном тракте, что обеспечивает более длительное, чем у изониазида, присутствие активного вещества в крови. Максимальная концентрация достигается через 2–4 часа. Метаболизируется в печени путём гидролиза и ацетилирования; выводится преимущественно почками. Способность создавать депо-эффект считается одним из главных преимуществ препарата.

¶Применение и дозирование

Фтивазид применяют при всех формах туберкулёза лёгких и внелёгочной локализации как в составе комбинированной терапии, так и (реже) в качестве монотерапии при непереносимости изониазида. Обычные дозы для взрослых — 0,5–1,0 г в сутки в 2–3 приёма; курс и сочетание с другими препаратами определяет врач-фтизиатр. Детям дозу рассчитывают по массе тела.

Препарат назначают внутрь после еды, запивая водой. Длительность приёма определяется схемой лечения и может составлять несколько месяцев.

¶Побочные эффекты и противопоказания

К нежелательным реакциям относятся:

• гепатотоксичность (повышение активности трансаминаз, редко — лекарственный гепатит);
• нарушения со стороны центральной и периферической нервной системы (головная боль, головокружение, парестезии, в высоких дозах — судороги), связанные с влиянием на метаболизм пиридоксина;
• диспептические явления — тошнота, рвота, боли в животе;
• аллергические реакции — кожная сыпь, зуд, эозинофилия;
• редко — нарушения кроветворения, гипергликемия, артралгии.

Противопоказания: повышенная чувствительность к препарату, тяжёлые заболевания печени и почек, эпилепсия и склонность к судорогам, психозы, выраженный атеросклероз, беременность (по строгим показаниям), период лактации. Для профилактики нейротоксичности одновременно назначают пиридоксин (витамин B₆).

¶Лекарственные взаимодействия

Фтивазид, как и изониазид, является ингибитором некоторых изоферментов цитохрома P450, что может замедлять метаболизм фенитоина, карбамазепина, теофиллина и ряда других средств. Одновременный приём с другими гепатотоксичными препаратами (рифампицин, алкоголь) повышает риск поражения печени. Антациды и сорбенты снижают всасывание.

¶Устойчивость микобактерий

Основная проблема применения фтивазида, как и всех ГИНК, — развитие лекарственной устойчивости Mycobacterium tuberculosis, прежде всего мутации в гене katG и inhA. По этой причине монотерапия недопустима, а препарат применяют только в комбинации с другими противотуберкулёзными средствами. Устойчивые штаммы требуют перехода на резервные схемы.

¶Современное положение

В международных рекомендациях ВОЗ фтивазид не входит в перечень основных противотуберкулёзных препаратов, уступая изониазиду по доказанной эффективности и стандартизации дозирования. Тем не менее он сохраняется в фармакопеях и клинических протоколах ряда стран СНГ, выпускается некоторыми фармацевтическими предприятиями и применяется там, где доступ к препаратам первого ряда ограничен. Интерес к подобным «пролекарственным» формам сохраняется в исследованиях, направленных на создание депо-препаратов с улучшенной приверженностью к лечению.