Дипиридамол как лекарственное средство¶

Дипиридамол — синтетическое лекарственное средство из группы антиагрегантов и коронарных вазодилататоров, производное пиримидо-пиримидина. Применяется в кардиологии для профилактики тромбоэмболических осложнений, а также в качестве фармакологического стресс-агента при нагрузочных визуализирующих исследованиях миокарда. Международное непатентованное наименование — дипиридамол; торговые названия включают «Курантил», «Персантин», «Дипиридамол-Ферейн» и другие.

¶Химическая природа и механизм действия

По химическому строению дипиридамол — 2,6-бис(диэтаноламино)-4,8-дипиперидино-пиримидо[5,4-d]пиримидин. Это липофильное соединение, плохо растворимое в воде, выпускаемое в виде таблеток и раствора для инъекций.

Механизм действия многогранен и до конца не исчерпан:

• Ингибирование фосфодиэстеразы. Дипиридамол блокирует фермент фосфодиэстеразу, разрушающий циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) и циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ) в тромбоцитах и гладкомышечных клетках. Рост концентрации цАМФ снижает агрегацию тромбоцитов и вызывает расслабление сосудистой стенки.
• Блокада обратного захвата аденозина. Препарат тормозит захват аденозина клетками эндотелия и эритроцитами, повышая его внеклеточную концентрацию. Аденозин — мощный эндогенный вазодилататор артериол и ингибитор агрегации тромбоцитов.
• Стимуляция высвобождения простациклина (PGI₂) эндотелием, что дополнительно угнетает адгезию и агрегацию тромбоцитов.
• Угнетение синтеза тромбоксана A₂ в тромбоцитах.

В отличие от ацетилсалициловой кислоты, дипиридамол не блокирует циклооксигеназу необратимо и действует обратимо, а его антиагрегантный эффект проявляется преимущественно при высоких концентрациях и в сочетании с другими средствами.

¶Фармакокинетика

При приёме внутрь дипиридамол быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, биодоступность варьирует в зависимости от лекарственной формы. Максимальная концентрация в плазме достигается через 1–2 часа. Препарат интенсивно связывается с белками плазмы (около 90–99 %), метаболизируется в печени путём глюкуронидации, частично подвергается кишечно-печёночной рециркуляции. Период полувыведения составляет около 10 часов, выводится преимущественно с желчью и в меньшей степени почками. Из-за выраженной связи с белками диализ малоэффективен при передозировке.

¶Применение в медицине

¶Антитромботическая терапия

Основное клиническое применение — вторичная профилактика ишемического инсульта и транзиторных ишемических атак. Дипиридамол используется в комбинации с ацетилсалициловой кислотой: такая схема (иногда называемая «двойной антиагрегантной терапией») показала преимущество перед монотерапией аспирином в крупных исследованиях, в частности ESPS-2 и ESPRIT. Препарат также применяется при облитерирующих заболеваниях периферических артерий, в ряде случаев — при протезированных клапанах сердца и в профилактике тромбозов после сосудистых операций.

¶Кардиологическая визуализация

Дипиридамол применяется как фармакологический стресс-агент при нагрузочной эхокардиографии, сцинтиграфии миокарда и магнитно-резонансной перфузии. Внутривенное введение вызывает коронарную вазодилатацию: в здоровых участках миокарда кровоток возрастает, тогда как в зонах, снабжаемых стенозированными артериями, возникает «обкрадывание» из-за отсутствия резерва вазодилатации. Это позволяет выявить скрытую ишемию. Для устранения побочных эффектов используют антагонист — аминофиллин (эуфиллин).

¶Другие направления

В акушерской практике дипиридамол иногда назначают при плацентарной недостаточности и нарушениях маточно-плацентарного кровотока, однако доказательная база таких назначений ограничена. В офтальмологии обсуждалось его применение при сосудистых заболеваниях сетчатки. Отдельные исследования изучали противовирусную активность дипиридамола в отношении ряда РНК-вирусов, включая вирусы гриппа и SARS-CoV-2, но убедительных клинических подтверждений эффективности в качестве противовирусного средства получено не было.

¶Побочные эффекты и противопоказания

К типичным нежелательным реакциям относятся:

• головная боль (наиболее частая жалоба, связанная с вазодилатацией);
• головокружение, слабость, тошнота;
• гипотензия, тахикардия, приливы;
• диспептические расстройства, редко — диарея;
• кожная сыпь, аллергические реакции.

При внутривенном введении в диагностических дозах возможны выраженная гипотензия, брадикардия, бронхоспазм и, в редких случаях, аритмии.

Противопоказания включают:

• острый инфаркт миокарда и нестабильную стенокардию;
• выраженную артериальную гипотензию;
• тяжёлые нарушения ритма сердца;
• обструктивные заболевания лёгких с выраженным бронхоспазмом;
• геморрагические диатезы и склонность к кровотечениям;
• период беременности и лактации (с осторожностью, по строгим показаниям).

¶Лекарственные взаимодействия

Дипиридамол усиливает действие антикоагулянтов и других антиагрегантов, что повышает риск кровотечений. Эффект препарата ослабляют производные ксантина — кофеин, аминофиллин, теофиллин, поскольку они блокируют аденозиновые рецепторы. Совместное применение с аденозином или его аналогами требует осторожности из-за риска суммарной вазодилатации и брадикардии.

¶История и значение

Дипиридамол был синтезирован в конце 1950-х годов и первоначально предлагался как коронарный вазодилататор для лечения стенокардии. Однако впоследствии выяснилось, что при длительном приёме он не улучшает прогноз при ишемической болезни сердца и может даже усугублять ишемию за счёт феномена обкрадывания. Это привело к переориентации его применения на антитромботическую терапию и диагностические стресс-тесты. Препарат включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов ряда стран, в том числе России, и остаётся востребованным в неврологической и кардиологической практике.