Дифенин: препарат, группа и применение¶

Дифенин — лекарственное средство, международное непатентованное наименование которого — фенитоин (phenytoin). Относится к группе противосудорожных (антиконвульсантов) препаратов, а по химическому строению — к производным гидантоина. Применяется главным образом для лечения эпилепсии, прежде всего парциальных (фокальных) припадков и генерализованных тонико-клонических судорог. В ряде стран выпускается также в форме натриевой соли — фенитоина натрия, хорошо растворимой в воде.

¶Фармакологическая группа

Дифенин принадлежит к группе антиконвульсантов — средств, подавляющих патологическую электрическую активность нейронов и препятствующих возникновению и распространению судорожного разряда. Внутри этой группы его выделяют в подгруппу производных гидантоина, к которой, помимо фенитоина, относят этотоин и некоторые другие соединения.

По механизму действия дифенин отличается от многих современных противосудорожных средств. Его основная мишень — потенциалзависимые натриевые каналы нейронов. Препарат замедляет их восстановление после возбуждения, что удлиняет рефрактерный период и снижает способность нейронов генерировать частые повторные разряды. Дополнительно он влияет на кальциевые каналы и на обмен нейромедиаторов, ограничивая распространение возбуждения из эпилептического очага на соседние структуры мозга.

¶История

Фенитоин был синтезирован в 1908 году немецким химиком Генрихом Билцем, однако его противосудорожные свойства обнаружили лишь в 1938 году, когда американский исследователь Хьюстон Мерритт и его коллеги провели систематический скрининг соединений на моделях судорог у животных. Это открытие стало важным этапом в фармакологии: фенитоин оказался первым эффективным противосудорожным средством не из группы барбитуратов, не обладающим выраженным снотворным действием. В СССР и России препарат длительное время выпускался и применялся под названием «дифенин».

¶Формы выпуска и состав

Основные лекарственные формы:

• таблетки по 0,1 г (100 мг) фенитоина;
• таблетки по 0,117 г фенитоина натрия (эквивалентно примерно 0,1 г основания);
• растворы для инъекций (фенитоин натрия) для купирования судорожных состояний.

Название «дифенин» исторически закрепилось именно за таблетированной формой, применявшейся в отечественной практике.

¶Показания к применению

К основным показаниям относят:

1. Парциальные (фокальные) эпилептические припадки, в том числе с вторичной генерализацией.
2. Генерализованные тонико-клонические припадки.
3. Профилактика судорог при нейрохирургических операциях и черепно-мозговых травмах.
4. Некоторые формы нарушений ритма сердца (в качестве вспомогательного средства), что связано со способностью препарата стабилизировать мембраны клеток.
5. В отдельных случаях — невралгия тройничного нерва.

При малых эпилептических приступах (абсансах) и миоклонических припадках дифенин малоэффективен или неэффективен, поэтому при этих формах применяются другие группы препаратов.

¶Побочные эффекты и токсичность

Дифенин относится к средствам с узкой терапевтической широтой: разница между лечебной и токсической концентрацией в крови невелика. Это требует контроля концентрации препарата в плазме.

Частые нежелательные реакции:

• со стороны нервной системы: головокружение, атаксия, нистагм, сонливость, тремор, дизартрия;
• со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, потеря аппетита;
• гиперплазия дёсен (гингивальная гипертрофия) — характерный и довольно специфичный побочный эффект при длительном приёме;
• гирсутизм, кожные сыпи, в тяжёлых случаях — синдром Стивенса — Джонсона;
• угнетение кроветворения (анемия, лейкопения, тромбоцитопения);
• при быстром внутривенном введении — падение артериального давления и нарушения сердечного ритма.

При длительном применении возможно развитие остеомаляции и мегалобластной анемии, что связывают с влиянием на обмен витаминов D и фолиевой кислоты.

¶Взаимодействия и особенности

Фенитоин — активный индуктор микросомальных ферментов печени (системы цитохрома P450), поэтому он ускоряет метаболизм многих лекарств: пероральных контрацептивов, кортикостероидов, варфарина, некоторых антибиотиков и противоэпилептических средств. Это снижает их эффективность. В свою очередь, концентрацию самого дифенина в крови повышают изониазид, циметидин, некоторые сульфаниламиды, а понижают — карбамазепин, фенобарбитал, препараты фолиевой кислоты.

Препарат противопоказан при выраженных нарушениях функции печени и почек, при сердечной недостаточности в стадии декомпенсации, при некоторых нарушениях ритма, а также в период беременности (риск тератогенного действия, в частности «гидантоинового синдрома» плода). Отмена препарата должна проводиться постепенно, так как резкое прекращение приёма может спровоцировать усиление припадков.

¶Место в современной терапии

С середины XX века дифенин был одним из основных противоэпилептических средств. Однако из-за узкой терапевтической широты, обилия побочных эффектов и лекарственных взаимодействий его постепенно вытеснили более безопасные препараты — карбамазепин, вальпроевая кислота, ламотриджин, леветирацетам и другие. Тем не менее фенитоин сохраняет значение в неотложной неврологии, в частности для купирования эпилептического статуса при отсутствии более современных средств, и остаётся включённым в ряд национальных перечней жизненно важных лекарств.