Вальпроевая кислота и её препараты¶

Вальпроевая кислота — органическое соединение класса разветвлённых карбоновых кислот, применяемое главным образом как противосудорожное (антиэпилептическое) средство. Химическое название — 2-пропилпентановая (дипропилуксусная) кислота, брутто-формула C₈H₁₆O₂. В медицинской практике используются её соли — вальпроаты (натрия вальпроат, магния вальпроат) и полунатриевая соль вальпроевой кислоты, а также вальпроевая кислота в свободном виде. Препарат включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств и в список основных лекарств Всемирной организации здравоохранения.

¶История

Синтез вальпроевой кислоты был впервые осуществлён в 1882 году американским химиком Бертоном Гринли в рамках исследований производных валериановой кислоты. Долгое время соединение оставалось лабораторным реагентом без практического применения, поскольку не проявляло ожидаемого противомикробного или обезболивающего действия.

Противосудорожные свойства вальпроевой кислоты были обнаружены случайно в 1962 году французским исследователем Пьером Эймаром, сотрудником компании Laboratoires Labaz. Проверяя серию соединений на противосудорожную активность, он установил, что вальпроат натрия эффективно предотвращает судороги в экспериментах на животных. Уже в 1967 году препарат был зарегистрирован во Франции под торговым названием «Депакин», а в дальнейшем получил распространение по всему миру. В 1970-х годах были описаны его эффективность при абсансах и генерализованных приступах, а также применение в психиатрии в качестве нормотимика.

¶Химические и физические свойства

Вальпроевая кислота представляет собой бесцветную жидкость с характерным запахом, плохо растворимую в воде, но хорошо растворимую в органических растворителях. Её соли, напротив, хорошо растворимы в воде, что удобно для создания лекарственных форм. Молекулярная масса составляет около 144,2 г/моль. Соединение устойчиво при обычных условиях, но требует соблюдения правил хранения из-за летучести и горючести.

¶Механизм действия

Точный механизм противосудорожного действия вальпроатов до конца не установлен и, по-видимому, многофакторен. Основные предполагаемые компоненты:

• увеличение содержания гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в центральной нервной системе за счёт ингибирования ферментов её распада и стимуляции синтеза;
• блокирование потенциалзависимых натриевых каналов, что снижает способность нейронов к частому разряду;
• влияние на кальциевые каналы T-типа, что объясняет эффективность при абсансах;
• модуляция дофаминергической и серотонинергической передачи, что связывают с нормотимическим действием.

¶Применение

¶В неврологии

Вальпроаты относятся к препаратам первой линии при генерализованных формах эпилепсии: генерализованных тонико-клонических приступах, абсансах, миоклонических приступах. Применяются также при некоторых фокальных формах, синдроме Леннокса — Гасто, детской эпилепсии. Лекарство выпускается в формах таблеток, капель, сиропа и растворов для внутривенного введения.

¶В психиатрии

Вальпроевая кислота используется как нормотимик при биполярном аффективном расстройстве, для профилактики маниакальных и смешанных эпизодов. Иногда применяется при агрессивном поведении и некоторых расстройствах личности, однако такое использование ограничено из-за побочных эффектов.

¶Другие области

Препарат применяется при профилактике мигрени, при некоторых болевых синдромах (невралгия тройничного нерва). Исследуется его потенциальная роль в онкологии, но данные остаются предварительными.

¶Побочные эффекты и риски

Спектр нежелательных реакций широк:

• со стороны желудочно-кишечного тракта — тошнота, рвота, диарея, повышение аппетита и прибавка массы тела;
• со стороны нервной системы — тремор, сонливость, головокружение, редко — энцефалопатия;
• гематологические — тромбоцитопения, угнетение кроветворения;
• гепатотоксичность — наиболее опасное осложнение, особенно у детей раннего возраста и при политерапии;
• гиперчувствительность и кожные реакции.

Вальпроаты обладают выраженным тератогенным действием: приём во время беременности повышает риск дефектов нервной трубки, пороков сердца и снижения когнитивного развития у ребёнка. Поэтому препарат противопоказан беременным и женщинам репродуктивного возраста без надёжной контрацепции, если нет альтернативы. Требуется регулярный контроль функции печени, картины крови и уровня препарата в плазме.

¶Лекарственные взаимодействия

Вальпроаты взаимодействуют со многими препаратами. Они повышают концентрацию ламотриджина и фенитоина, усиливают действие некоторых антидепрессантов и антипсихотиков. Одновременный приём с гепатотоксичными средствами повышает риск поражения печени. Карбамазепин и фенитоин, напротив, могут снижать концентрацию вальпроатов.

¶Правовой статус

В большинстве стран вальпроевая кислота и её соли отпускаются по рецепту. В ряде государств введены дополнительные ограничения для женщин детородного возраста. Препарат не относится к наркотическим или психотропным средствам, подлежащим особому учёту, однако бесконтрольный приём недопустим.

¶Значение

Вальпроевая кислота остаётся одним из наиболее востребованных антиэпилептических средств благодаря широкому спектру действия и относительно низкой стоимости. Её открытие стало важным этапом в фармакотерапии эпилепсии и биполярного расстройства. Вместе с тем риск тяжёлых побочных эффектов, прежде всего гепатотоксичности и тератогенности, требует взвешенного назначения и тщательного наблюдения за пациентом.