Вальпроаты: препараты вальпроевой кислоты¶

Вальпроаты — группа лекарственных средств, действующим веществом которых является вальпроевая кислота или её соли (натрия вальпроат, магния вальпроат, вальпроат семинатрия) и производные (вальпроевая кислота, дивалпроекс натрия). Относятся к классу антиконвульсантов (противоэпилептических препаратов) и применяются главным образом при эпилепсии, а также при биполярном аффективном расстройстве и для профилактики мигрени. Вальпроаты входят в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов и считаются одними из наиболее широко назначаемых антиэпилептических средств в мире.

¶История

Противосудорожные свойства вальпроевой кислоты были обнаружены случайно. Сама вальпроевая кислота (2-пропилпентановая кислота) — простая разветвлённая карбоновая кислота, известная с конца XIX века как растворитель. В 1962 году французский исследователь Пьер Эймар, изучая производные этой кислоты в качестве возможных переносчиков для других препаратов, заметил, что контрольные животные, получавшие только вальпроат, демонстрировали защиту от судорог, вызванных пентилентетразолом. Это наблюдение положило начало клиническому изучению вещества.

В 1967 году вальпроат натрия был впервые применён во Франции как антиэпилептический препарат, а в 1970-е годы получил распространение в других странах Европы и в США. В дальнейшем были синтезированы пролонгированные формы и родственные соединения (дивалпроекс натрия, вальпроат семинатрия), улучшившие переносимость и режим дозирования.

¶Химическое строение и формы

Вальпроевая кислота имеет короткую разветвлённую цепь и не содержит азота, в отличие от многих классических антиконвульсантов (барбитуратов, гидантоинов). Выпускается в нескольких формах:

• Вальпроевая кислота — основа, используется в виде солей.
• Натрия вальпроат — наиболее распространённая соль, форма немедленного и пролонгированного высвобождения.
• Дивалпроекс натрия — димер, распадающийся в организме с образованием двух молекул вальпроевой кислоты; обеспечивает более стабильную концентрацию.
• Вальпроат семинатрия — форма с улучшенными органолептическими свойствами.
• Магния вальпроат — применяется в отдельных странах.

Лекарственные формы включают таблетки, капсулы, гранулы, сироп и растворы для внутривенного введения.

¶Механизм действия

Точный механизм противосудорожного действия вальпроатов до конца не установлен; предполагается многофакторность. Основные эффекты:

• увеличение содержания гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в центральной нервной системе за счёт ингибирования ферментов её распада и стимуляции синтеза;
• блокада потенциалзависимых натриевых каналов, что снижает распространение возбуждения;
• влияние на кальциевые каналы T-типа;
• модуляция дофаминергической и серотонинергической передачи.

Сочетание этих механизмов объясняет как противосудорожное, так и нормотимическое (стабилизирующее настроение) действие.

¶Применение

¶Эпилепсия

Вальпроаты эффективны при генерализованных формах эпилепсии: абсансах, миоклонических, тонико-клонических приступах, а также при некоторых фокальных формах и синдроме Леннокса — Гасто. Препараты первой линии у взрослых и детей при генерализованной эпилепсии.

¶Психиатрия

Используются как нормотимики при биполярном аффективном расстройстве, в том числе для купирования маниакальных эпизодов и профилактики рецидивов. Иногда применяются при агрессивном поведении и некоторых расстройствах личности.

¶Профилактика мигрени

В ряде стран вальпроаты назначают для профилактики приступов мигрени у взрослых, когда другие средства неэффективны.

¶Побочные эффекты и риски

Спектр нежелательных реакций широк:

• со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, диарея, боли в животе;
• со стороны нервной системы: тремор, сонливость, головокружение, атаксия;
• метаболические и эндокринные: увеличение массы тела, выпадение волос, гипер ammonемия;
• гепатотоксичность — редкое, но опасное осложнение, особенно у детей раннего возраста;
• гематологические нарушения: тромбоцитопения, нарушения свёртываемости;
• панкреатит — редкое тяжёлое осложнение.

Требуется регулярный контроль функции печени, показателей крови и концентрации препарата.

¶Тератогенность

Вальпроаты обладают доказанным тератогенным и нейротоксическим действием на плод. Применение при беременности связано с повышенным риском врождённых пороков (дефекты нервной трубки, пороки сердца) и нарушений нейрокогнитивного развития ребёнка. Поэтому у женщин детородного возраста препараты назначают с осторожностью, при необходимости контрацепции и строгом контроле; в ряде стран действуют специальные программы предупреждения беременности (например, в Европейском союзе).

¶Взаимодействия

Вальпроаты взаимодействуют с многими препаратами. Они ингибируют ферменты печени, повышая концентрацию других противоэпилептических средств (ламотриджина, фенитоина, карбамазепина). Одновременный приём с аспирином, некоторыми антибиотиками и антикоагулянтами требует коррекции доз. Алкоголь усиливает токсическое влияние на печень.

¶Правовой статус и оборот

В большинстве стран вальпроаты отпускаются по рецепту. В России они входят в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, подлежат предметно-количественному учёту в аптечных организациях. Вследствие тератогенности введены ограничения на назначение женщинам репродуктивного возраста без соблюдения специальных условий.

¶Значение в медицине

Вальпроаты занимают центральное место в терапии генерализованных эпилепсий и остаются одними из наиболее изученных антиконвульсантов. Их широкий спектр действия сочетается с серьёзными рисками, что делает необходимым индивидуальный подбор дозы и мониторинг. Открытие противосудорожных свойств вальпроевой кислоты стало важной вехой в фармакологии и стимулировало поиск новых классов противоэпилептических средств.