Дифенин как противоэпилептический препарат¶

Дифенин (фенитоин, фенитоин натрия, дифенилгидантоин) — лекарственное средство из группы противоэпилептических препаратов, производное гидантоина. Применяется главным образом для лечения эпилепсии, прежде всего парциальных (фокальных) и генерализованных тонико-клонических приступов, а также при некоторых формах нарушений сердечного ритма. Международное непатентованное наименование — фенитоин; в советской и российской медицинской практике исторически закрепилось название «дифенин».

¶Химическая природа и происхождение

По химическому строению дифенин представляет собой 5,5-дифенилгидантоин — циклическое соединение, относящееся к производным гидантоина (гликольурила). Молекула содержит два фенильных радикала, присоединённых к одному атому углерода гетероцикла, что и определяет его фармакологические свойства.

Препарат был синтезирован в 1908 году немецким химиком Генрихом Блитцем, однако его противосудорожная активность была обнаружена значительно позже — в 1938 году, когда американский исследователь Хьюстон Мерритт и его коллеги в ходе систематического скрининга соединений выявили противосудорожное действие фенитоина. С этого момента препарат вошёл в клиническую практику и стал одним из первых эффективных средств, не обладающих выраженным седативным эффектом, характерным для бромидов и барбитуратов, применявшихся ранее.

¶Механизм действия

Основной механизм противосудорожного действия дифенина связан с блокадой потенциалзависимых натриевых каналов в мембранах нейронов. Препарат преимущественно связывается с каналами, находящимися в инактивированном состоянии, что приводит к замедлению их восстановления после деполяризации. Это ограничивает способность нейронов генерировать высокочастотные разряды, лежащие в основе эпилептической активности, и препятствует распространению возбуждения по нейронным сетям.

Дополнительно дифенин влияет на кальциевые каналы, снижает высвобождение возбуждающих нейромедиаторов (в частности, глутамата) и в определённой степени потенцирует тормозные процессы. При применении в кардиологии его действие связано с угнетением натриевых каналов в клетках миокарда и проводящей системы сердца, что позволяет использовать препарат при некоторых аритмиях.

¶Показания и применение

Основное показание к применению дифенина — эпилепсия. Препарат эффективен при:

• парциальных (фокальных) приступах, в том числе с вторичной генерализацией;
• генерализованных тонико-клонических приступах;
• эпилептическом статусе (в виде внутривенных форм, хотя в современной практике предпочтение чаще отдаётся другим средствам).

Дифенин неэффективен при абсансах и некоторых других формах генерализованной эпилепсии, что связано с особенностями его механизма действия.

В кардиологической практике фенитоин применялся для купирования желудочковых аритмий, в частности при интоксикации сердечными гликозидами. В настоящее время в этой роли он используется ограниченно из-за появления более безопасных и эффективных антиаритмических средств.

¶Фармакокинетика

Препарат всасывается в желудочно-кишечном тракте медленно и неполно, биодоступность варьирует. Максимальная концентрация в крови достигается через несколько часов после приёма. Связывание с белками плазмы высокое. Метаболизируется в печени с участием ферментов цитохрома P450, причём при насыщении метаболических путей кинетика становится нелинейной: даже небольшое увеличение дозы может привести к непропорциональному росту концентрации в крови. Это требует осторожного подбора дозы и, в ряде случаев, контроля концентрации препарата в плазме. Выводится преимущественно с мочой в виде метаболитов.

¶Побочные эффекты и токсичность

Дифенин отличается узкой терапевтической широтой, что делает его применение сопряжённым с риском нежелательных реакций. К наиболее частым относятся:

• со стороны нервной системы: атаксия, нистагм, головокружение, сонливость, дизартрия, тремор, нарушение когнитивных функций;
• со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, запоры, гиперплазия дёсен (характерный и часто встречающийся эффект при длительном приёме);
• гематологические: мегалобластная анемия, лейкопения, тромбоцитопения;
• эндокринные и метаболические: гирсутизм, огрубение черт лица, снижение уровня фолатов, нарушение метаболизма витамина D и кальция, что может вести к остеопорозу;
• аллергические реакции, вплоть до тяжёлых (синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз).

При длительном применении возможно развитие периферической невропатии, лимфаденопатии, а также лекарственного гепатита. Передозировка проявляется усилением неврологической симптоматики, вплоть до комы и нарушений сердечного ритма.

¶Взаимодействия

Дифенин является индуктором печёночных ферментов, что ускоряет метаболизм многих лекарственных средств (в том числе других противоэпилептических препаратов, пероральных контрацептивов, антикоагулянтов, глюкокортикоидов). В свою очередь, его собственная концентрация может изменяться под влиянием других препаратов, что требует учёта при комбинированной терапии. Одновременный приём с вальпроатами, изониазидом, некоторыми антибиотиками способен повышать уровень фенитоина в крови и усиливать токсические эффекты.

¶Место в современной терапии

С середины XX века дифенин был одним из основных противоэпилептических средств. Однако появление в последующие десятилетия новых препаратов (карбамазепина, вальпроевой кислоты, ламотриджина, леветирацетама и других) с более благоприятным профилем безопасности и переносимости привело к снижению его использования. В современных клинических рекомендациях фенитоин рассматривается как препарат второго ряда и применяется преимущественно при невозможности использования более новых средств, а также в отдельных клинических ситуациях, включая лечение эпилептического статуса в условиях стационара.

В Российской Федерации дифенин выпускался в форме таблеток; в разные периоды доступность препарата на рынке ограничивалась, что связано с производственными и регуляторными факторами.

¶Историческое значение

Дифенин занимает заметное место в истории фармакологии: его открытие продемонстрировало возможность целенаправленного поиска противосудорожных средств путём скрининга химических соединений и стало важным шагом в развитии рациональной терапии эпилепсии. Опыт применения фенитоина способствовал формированию представлений о нелинейной фармакокинетике, значении терапевтического лекарственного мониторинга и индивидуальном подборе доз противоэпилептических препаратов.