Ламотриджин — противоэпилептический препарат¶

Ламотриджин — лекарственное средство из группы противоэпилептических препаратов (антиконвульсантов), применяемое главным образом для лечения эпилепсии и биполярного расстройства. По химической структуре представляет собой производное фенилтриазина и относится к препаратам «нового поколения» антиконвульсантов. Выпускается под международным непатентованным наименованием ламотриджин; среди торговых названий наиболее известно «Ламиктал». Включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов ряда стран, в том числе России.

¶История

Ламотриджин был синтезирован в 1970-х годах в ходе исследований производных триазина, проводившихся в компании Wellcome (позднее вошедшей в состав GlaxoSmithKline). Первоначально соединение изучалось как возможный антагонист фолатов, однако в ходе доклинических испытаний у него обнаружилась выраженная противосудорожная активность. Клинические исследования подтвердили эффективность препарата при эпилепсии, и в 1990 году он был одобрен для медицинского применения в Ирландии, а в 1994 году — в США. Позднее спектр показаний расширился: в 2003 году ламотриджин был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для поддерживающей терапии биполярного расстройства.

¶Механизм действия

Основной механизм действия ламотриджина связан с блокадой потенциал-зависимых натриевых каналов в пресинаптических мембранах нейронов. Стабилизируя эти каналы в инактивированном состоянии, препарат снижает высвобождение возбуждающих нейромедиаторов, прежде всего глутамата — главного медиатора возбуждения в центральной нервной системе. Предполагается также влияние на кальциевые каналы N- и P-типа и некоторое ингибирующее действие в отношении серотониновых и дофаминовых механизмов, что может объяснять его эффективность при аффективных расстройствах. В отличие от многих старых антиконвульсантов, ламотриджин не оказывает выраженного седативного действия и сравнительно мало влияет на когнитивные функции.

¶Показания к применению

Ламотриджин применяется в нескольких основных областях:

• Эпилепсия. Используется как в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии при парциальных (фокальных) и генерализованных приступах, включая тонико-клонические. Особенно эффективен при идиопатической генерализованной эпилепсии.
• Биполярное расстройство. Применяется для профилактики рецидивов, прежде всего депрессивных фаз, у взрослых пациентов.
• Другие состояния. В отдельных случаях назначается при невралгии тройничного нерва, некоторых формах нейропатической боли и отдельных психических расстройствах, однако такие назначения относятся к применению вне инструкции.

¶Фармакокинетика

При приёме внутрь ламотриджин быстро и практически полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте; биодоступность близка к 100 %. Максимальная концентрация в плазме достигается примерно через 1,5–3 часа. Связывание с белками плазмы составляет около 55 %. Период полувыведения у здоровых взрослых — в среднем 25–30 часов; он значительно удлиняется при одновременном приёме с вальпроатами и укорачивается при приёме индукторов печёночных ферментов (например, карбамазепина, фенитоина). Метаболизируется в печени путём глюкуронидации, выводится преимущественно с мочой в виде метаболитов.

¶Дозирование и режим приёма

Препарат принимают внутрь, независимо от приёма пищи. Ключевая особенность — необходимость медленного повышения дозы («титрации») для снижения риска кожных реакций. Начальная доза обычно составляет 25 мг в сутки, затем её постепенно увеличивают в течение нескольких недель до поддерживающей (как правило, 100–200 мг в сутки, иногда до 400 мг). При одновременном применении вальпроатов стартовая и поддерживающая дозы существенно ниже. Резкое увеличение дозы недопустимо.

¶Побочные эффекты и меры предосторожности

Наиболее серьёзный риск, связанный с ламотриджином, — тяжёлые кожные реакции: синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Их вероятность повышается при быстром наращивании дозы, у детей и при сочетании с вальпроатами. Именно поэтому титрация проводится медленно, а при появлении сыпи препарат обычно отменяют.

Другие нежелательные эффекты:

• головокружение, головная боль, сонливость или бессонница;
• тошнота, диспепсия;
• диплопия, нарушение координации, тремор;
• раздражительность, тревожность, редко — агрессивность;
• аллергические реакции, в редких случаях — гематологические нарушения.

Описаны случаи асептического менингита и гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза, связанных с приёмом препарата, — редкие, но потенциально опасные состояния. При резкой отмене возможно усиление приступов, поэтому отмену проводят постепенно.

¶Взаимодействия

Ламотриджин взаимодействует с рядом лекарств, что требует коррекции дозы:

• Вальпроаты подавляют его метаболизм, повышая концентрацию в плазме и риск токсичности.
• Карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, рифампицин ускоряют метаболизм и снижают эффективность.
• Комбинированные оральные контрацептивы могут уменьшать концентрацию ламотриджина; при их отмене дозу иногда приходится снижать.

¶Беременность и лактация

Ламотриджин считается одним из относительно более безопасных антиконвульсантов при беременности по сравнению с вальпроатами, однако данные о полной безопасности ограничены. Концентрация препарата в крови во время беременности может снижаться, что требует контроля. Препарат проникает в грудное молоко; решение о кормлении принимается индивидуально с учётом соотношения пользы и риска.

¶Правовой статус

В России ламотриджин является рецептурным лекарственным препаратом и входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов. В США он относится к категории рецептурных средств; в период беременности ранее классифицировался как категория C. Контроль за оборотом осуществляется в рамках обычного регулирования рецептурных лекарств, поскольку препарат не является наркотическим или психотропным средством в смысле соответствующих конвенций.

¶Значение и место в терапии

Ламотриджин занимает заметное место среди противоэпилептических средств благодаря широкому спектру действия, относительно благоприятному профилю переносимости и эффективности при генерализованных формах эпилепсии. Его роль в психиатрии связана прежде всего с профилактикой депрессивных фаз биполярного расстройства. Основные ограничения — риск тяжёлых кожных реакций при быстрой титрации и необходимость учитывать многочисленные лекарственные взаимодействия.