Дапаглифлозин: препарат для лечения диабета¶

Дапаглифлозин (международное непатентованное наименование; торговые названия — «Форсига», «Джардинс» и другие) — лекарственное средство из группы ингибиторов натрий-глюкозного котранспортёра 2-го типа (иНГЛТ-2), применяемое для лечения сахарного диабета 2-го типа, хронической сердечной недостаточности и хронической болезни почек. Относится к классу глифлозинов — синтетических производных флоризина. Выпускается в форме таблеток для приёма внутрь.

¶История и разработка

Дапаглифлозин был разработан британской фармацевтической компанией AstraZeneca в сотрудничестве с японской Bristol-Myers Squibb. В основе молекулы лежит модифицированная структура природного соединения флоризина — глюкозида, содержащегося в коре яблони и корне яблони, который издавна привлекал внимание исследователей способностью увеличивать выведение глюкозы с мочой.

Первый представитель класса — дапаглифлозин — был одобрен Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) в 2012 году, а Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) — в январе 2014 года. В России препарат зарегистрирован с 2013 года. Изначально показанием было только снижение уровня глюкозы при диабете 2-го типа, однако крупные рандомизированные исследования впоследствии существенно расширили области применения.

¶Механизм действия

Дапаглифлозин обратимо и высокоселективно ингибирует натрий-глюкозный котранспортёр 2-го типа (SGLT2), локализованный в проксимальных канальцах нефрона. В норме этот белок обеспечивает реабсорбцию около 90 % профильтровавшейся глюкозы. Блокирование SGLT2 приводит к снижению обратного всасывания глюкозы и её усиленному выведению с мочой — глюкозурии. Этот механизм не зависит от инсулина, что отличает глифлозины от большинства других сахароснижающих средств.

Помимо глюкозурии, препарат вызывает умеренный натрийурез и осмотический диурез, снижает пред- и постнагрузку на сердце, уменьшает жёсткость артериальных стенок и переключает энергетический метаболизм миокарда на более эффективное использование кетоновых тел. Эти плейотропные эффекты лежат в основе кардио- и нефропротективного действия.

¶Показания к применению

Современные показания к применению дапаглифлозина включают:

• сахарный диабет 2-го типа — в качестве монотерапии или в комбинации с другими сахароснижающими препаратами (метформином, производными сульфонилурея, инсулином);
• хроническая сердечная недостаточность со сниженной и сохранённой фракцией выброса — для снижения риска госпитализаций и сердечно-сосудистой смерти;
• хроническая болезнь почек — для замедления прогрессирования и снижения риска терминальной почечной недостаточности;
• снижение риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с диабетом 2-го типа и установленным атеросклеротическим поражением.

¶Клинические исследования

Ключевыми для препарата стали несколько крупных международных исследований.

Исследование DAPA-HF впервые показало, что глифлозин эффективен при сердечной недостаточности независимо от наличия диабета, что привело к пересмотру клинических рекомендаций во многих странах. Исследование DAPA-CKD продемонстрировало нефропротективный эффект у пациентов как с диабетом, так и без него.

¶Побочные эффекты и противопоказания

Наиболее частые нежелательные реакции связаны с механизмом действия: инфекции мочевыводящих путей и генитальный микоз (кандидоз), обусловленные глюкозурией. Реже встречаются:

• диабетический кетоацидоз (в том числе с нормальным уровнем глюкозы);
• дегидратация и артериальная гипотензия;
• некротизирующий фасциит промежности (редкое, но тяжёлое осложнение);
• ампутации нижних конечностей (данные по дапаглифлозину не подтвердили этот риск, отмеченный у другого препарата класса — канаглифлозина).

Противопоказания включают сахарный диабет 1-го типа, диабетический кетоацидоз, тяжёлую почечную недостаточность (при определённых показаниях), беременность и период грудного вскармливания. Препарат не применяется у детей.

¶Место в терапии

Дапаглифлозин входит в число приоритетных сахароснижающих препаратов согласно рекомендациям Американской диабетической ассоциации (ADA) и Европейской ассоциации по изучению диабета (EASD). Для пациентов с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями, сердечной недостаточностью или хронической болезнью почек глифлозины рекомендованы в качестве препаратов первого выбора независимо от исходного уровня гликированного гемоглобина.

Класс иНГЛТ-2 в целом и дапаглифлозин в частности стали одним из наиболее значимых достижений диабетологии и кардиологии 2010-х годов, поскольку впервые обеспечили одновременное влияние на метаболические, кардиальные и почечные исходы.

¶Аналоги и представители класса

К той же группе относятся:

• эмпаглифлозин («Джардинс»);
• канаглифлозин («Инвокана»);
• эртуглифлозин;
• сотаглифлозин (отозван с рынка из-за риска ампутаций).

Препараты различаются селективностью, фармакокинетикой и доказательной базой по конкретным исходам, но объединены общим механизмом действия.

¶Экономические аспекты

Дапаглифлозин относится к относительно дорогостоящим препаратам; в ряде стран ведутся дискуссии о доступности терапии. После истечения патентной защиты ожидается появление воспроизведённых лекарственных средств (дженериков), что может снизить стоимость лечения.