Дапаглифлозин: препарат АстраЗенека¶

Дапаглифлозин — пероральный гипогликемический лекарственный препарат из группы ингибиторов натрий-глюкозного котранспортёра 2-го типа (иНГЛТ-2), применяемый для лечения сахарного диабета 2-го типа, а также хронической сердечной недостаточности и хронической болезни почек. Оригинальный препарат выпускается фармацевтической компанией «АстраЗенека» (AstraZeneca) под торговым наименованием Форсига (Forxiga); в ряде стран, включая США, он известен как Фарксига (Farxiga).

¶Химическая и фармакологическая характеристика

Дапаглифлозин представляет собой органическое соединение класса глифлозинов — производных глюкозы, в которых глюкозный фрагмент связан с ароматическим (в данном случае хлорзамещённым бензольным) кольцом через метиленовый мостик. Химическое название — (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-(гидроксиметил)оксан-3,4,5-триол. Молекулярная масса составляет около 408,9 г/моль.

Механизм действия не зависит от инсулина. Препарат обратимо ингибирует натрий-глюкозный котранспортёр 2-го типа (SGLT2), локализованный в проксимальных канальцах нефрона. В норме этот белок обеспечивает реабсорбцию примерно 90 % глюкозы, профильтровавшейся в первичную мочу. Блокирование SGLT2 снижает обратное всасывание глюкозы, что приводит к её выведению с мочой (глюкозурии) и, соответственно, к снижению концентрации глюкозы в плазме крови. Дополнительно препарат способствует умеренной потере натрия и воды, снижению массы тела и артериального давления.

¶История разработки

Молекулу дапаглифлозина синтезировали в начале 2000-х годов в рамках программы по поиску селективных ингибиторов SGLT2. Права на соединение были получены компанией «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb), которая в дальнейшем передала разработку совместному предприятию с «АстраЗенека». В 2012 году дапаглифлозин был впервые одобрен в Европейском союзе для лечения сахарного диабета 2-го типа, став первым иНГЛТ-2, зарегистрированным в Европе. В 2014 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило препарат для применения в США.

Впоследствии показания были существенно расширены. По результатам крупных рандомизированных исследований (в частности, DECLARE-TIMI 58, DAPA-HF и DAPA-CKD) дапаглифлозин получил одобрение при хронической сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса и при хронической болезни почек, в том числе у пациентов без диабета. Это превратило препарат из узкого противодиабетического средства в лекарство с кардио- и нефропротективными свойствами.

¶Показания к применению

К основным одобренным показаниям относятся:

• сахарный диабет 2-го типа — в качестве монотерапии или в комбинации с другими гипогликемическими средствами (метформином, производными сульфонилмочевины, инсулином);
• хроническая сердечная недостаточность — для снижения риска сердечно-сосудистой смерти и госпитализаций по поводу обострения;
• хроническая болезнь почек — для замедления её прогрессирования, снижения риска терминальной стадии и смерти от сердечно-сосудистых причин.

¶Дозировка и форма выпуска

Препарат выпускается в виде таблеток, покрытых оболочкой, содержащих 5 мг или 10 мг действующего вещества. Стандартная поддерживающая доза при диабете и сердечной недостаточности — 10 мг один раз в сутки. При хронической болезни почек начальная доза может составлять 5 мг с последующим увеличением. Таблетки принимают независимо от приёма пищи.

¶Побочные эффекты и противопоказания

Наиболее частые нежелательные реакции связаны с механизмом действия и включают:

• урогенитальные инфекции (вульвовагинальный кандидоз, баланопостит);
• инфекции мочевыводящих путей;
• учащённое мочеиспускание, полиурию;
• головокружение, гипотензию вследствие умеренного обезвоживания.

Редко встречаются более серьёзные осложнения: диабетический кетоацидоз (в том числе с нормальным уровнем глюкозы), некротизирующий фасциит промежности (гангрена Фурнье), тяжёлые инфекции мочеполовой системы.

Противопоказаниями являются повышенная чувствительность к компонентам препарата, сахарный диабет 1-го типа, диабетический кетоацидоз, тяжёлая почечная недостаточность (в зависимости от показания), беременность и период грудного вскармливания. С осторожностью применяют у пожилых пациентов, при склонности к гипотонии и дегидратации.

¶Место среди других препаратов класса

Дапаглифлозин относится к тому же классу, что и эмпаглифлозин (производство «Берингер Ингельхайм» и «Эли Лилли»), канаглифлозин («Янссен») и эртуглифлозин («Мерк»). Все они действуют на SGLT2, но различаются селективностью, фармакокинетикой и набором доказанных исходов в клинических исследованиях. Дапаглифлозин стал одним из первых представителей класса, для которых была доказана польза при сердечной недостаточности и заболеваниях почек независимо от наличия диабета.

¶Значение и критика

Появление иНГЛТ-2, включая дапаглифлозин, изменило подходы к терапии диабета 2-го типа: акцент сместился с простого снижения глюкозы на защиту сердца и почек. Препараты этого класса включены в рекомендации ведущих профессиональных сообществ — Американской диабетической ассоциации, Европейской ассоциации по изучению диабета, а также в клинические рекомендации по кардиологии и нефрологии.

Критические замечания касаются в первую очередь стоимости терапии, риска урогенитальных инфекций и необходимости тщательного отбора пациентов. Отмечается также, что часть эффектов (снижение массы тела, артериального давления) выражена умеренно и не заменяет изменения образа жизни. Кроме того, обсуждается вопрос доступности препарата в странах с ограниченными ресурсами здравоохранения.