Блокаторы ренина в кардиологии¶

Блокаторы ренина — группа лекарственных средств, непосредственно угнетающих активность фермента ренина и тем самым подавляющих работу ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). К этому классу относится прежде всего прямой ингибитор ренина алискирен — единственный представитель группы, получивший широкое клиническое применение. Препараты применяются главным образом для снижения артериального давления при артериальной гипертензии.

¶Механизм действия

Ренин — протеолитический фермент, вырабатываемый юкстагломерулярными клетками почек. Он расщепляет ангиотензиноген плазмы с образованием ангиотензина I, который затем под действием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) превращается в ангиотензин II — мощный вазоконстриктор, стимулирующий выброс альдостерона и задержку натрия и воды.

Ренин является первым, лимитирующим звеном этой цепи. Его ингибирование блокирует весь каскад на начальном этапе, что отличает блокаторы ренина от ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА), действующих на более поздних ступенях. Алискирен представляет собой низкомолекулярное непептидное соединение, которое связывается с активным центром ренина и избирательно подавляет его активность, снижая концентрацию ангиотензина I и II и уменьшая секрецию альдостерона.

¶История и разработка

Попытки создать лекарства, блокирующие ренин, предпринимались с 1970-х годов, однако первые соединения были пептидными, плохо всасывались и имели низкую биодоступность. Прорыв произошёл с синтезом непептидных ингибиторов. Алискирен (торговое название Расилез) был разработан швейцарской компанией Novartis и одобрен в США в 2007 году, в странах Европейского союза — в 2008 году. Он стал первым и на сегодняшний день практически единственным прямым ингибитором ренина, вошедшим в клиническую практику.

¶Классификация и формы выпуска

Прямые ингибиторы ренина выделяют в отдельный класс антигипертензивных средств. Алискирен выпускается в виде таблеток для приёма внутрь в дозировках 150 и 300 мг, а также в составе фиксированных комбинаций:

• алискирен + гидрохлоротиазид (тиазидный диуретик);
• алискирен + амлодипин (блокатор кальциевых каналов);
• алискирен + валсартан (БРА) — комбинация, применявшаяся ограниченно.

Существуют и экспериментальные пептидные ингибиторы ренина, не получившие регистрации.

¶Применение

Основное показание — эссенциальная (первичная) артериальная гипертензия. Алискирен применяется как в монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами, особенно при недостаточном эффекте или непереносимости ингибиторов АПФ и БРА. Суточная доза обычно составляет 150 мг с возможным повышением до 300 мг. Препарат можно принимать независимо от приёма пищи.

Дополнительно изучалось применение алискирена при диабетической нефропатии и сердечной недостаточности, однако убедительных преимуществ перед стандартной терапией в этих состояниях получено не было.

¶Побочные эффекты и ограничения

К типичным нежелательным реакциям относятся:

• диарея и другие желудочно-кишечные расстройства;
• головная боль, головокружение;
• гиперкалиемия (повышение уровня калия);
• снижение артериального давления, особенно в начале лечения;
• редко — ангионевротический отёк, сыпь, нарушения функции почек.

Препарат противопоказан при беременности (риск поражения плода), при тяжёлой почечной недостаточности, гиперкалиемии и двустороннем стенозе почечных артерий. С осторожностью применяется у пациентов с сахарным диабетом и нарушением функции почек.

Особое внимание уделяется комбинации алискирена с ингибиторами АПФ или БРА у больных диабетом: крупное исследование ALTITUDE (2012) было досрочно прекращено из-за роста частоты инсультов, гиперкалиемии и почечных осложнений. После этого сочетание алискирена с препаратами, блокирующими РААС на других уровнях, у диабетиков было исключено из рекомендаций.

¶Место в терапии

В современных клинических руководствах блокаторы ренина не относятся к средствам первого выбора при артериальной гипертензии: предпочтение отдаётся ингибиторам АПФ, БРА, блокаторам кальциевых каналов и тиазидным диуретикам. Алискирен рассматривается как резервный или дополнительный препарат, в том числе в фиксированных комбинациях, когда стандартные схемы недостаточно эффективны или плохо переносятся.

¶Сравнение с другими классами

Блокаторы ренина занимают узкую, но определённую нишу в арсеналe антигипертензивных средств, оставаясь объектом дальнейших исследований.