Алискирен — прямой ингибитор ренина¶

Алискирен — синтетическое низкомолекулярное лекарственное средство, относящееся к классу прямых ингибиторов ренина. Применяется преимущественно для лечения артериальной гипертензии. Алискирен стал первым представителем принципиально нового класса антигипертензивных препаратов, одобренным для клинического применения, и остаётся единственным лекарством этого класса, доступным на рынке.

¶Механизм действия

Ренин — протеолитический фермент, вырабатываемый юкстагломерулярными клетками почек. Он расщепляет ангиотензиноген с образованием ангиотензина I, который затем под действием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) превращается в ангиотензин II — мощный вазоконстриктор. Этот каскад известен как ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС).

Алискирен избирательно и с высокой аффинностью связывается с активным центром ренина, блокируя его ферментативную активность. Тем самым препарат подавляет РААС на самом раннем этапе — до образования ангиотензина I. Это отличает его от ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II (сартанов), которые действуют на более поздних звеньях каскада. Поскольку ренин обладает высокой субстратной специфичностью, его единственная известная физиологическая мишень — ангиотензиноген, что ограничивает число «побочных» эффектов, связанных с влиянием на другие ферменты.

¶История и разработка

Алискирен был создан в результате целенаправленного поиска низкомолекулярных ингибиторов ренина, который вёлся с 1970-х годов. Ранние попытки получить перорально активные соединения долго не давали результата из-за особенностей строения активного центра ренина. Успех был достигнут в 1990-х годах; препарат разработан швейцарской компанией Novartis. В 2007 году алискирен был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) и Европейским агентством по лекарственным средствам под торговым названием Rasilez (в США — Tekturna). Позднее выпускались комбинированные препараты с гидрохлоротиазидом и с блокаторами кальциевых каналов.

¶Применение

Основное показание — эссенциальная (первичная) артериальная гипертензия. Препарат применяется как в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии. Суточная доза обычно составляет 150–300 мг, приём однократный. Алискирен не рекомендуется как средство первого выбора у большинства пациентов: в клинических рекомендациях он рассматривается как резервный препарат, в том числе при непереносимости или недостаточной эффективности других классов.

¶Эффективность и клинические данные

Антигипертензивное действие алискирена сопоставимо с действием ингибиторов АПФ и сартанов в эквивалентных дозах. Однако крупные исследования не подтвердили дополнительных преимуществ препарата в отношении сердечно-сосудистых исходов. В исследовании ALTITUDE (2012), изучавшем добавление алискирена к терапии у пациентов с диабетом 2-го типа и заболеваниями почек, были выявлены нежелательные эффекты: рост частоты инсульта, гиперкалиемии и гипотензии. Исследование было досрочно прекращено, что существенно ограничило применение алискирена у пациентов с диабетической нефропатией.

¶Побочные эффекты и ограничения

Наиболее частые нежелательные явления — диарея, головная боль, головокружение, утомляемость, гиперкалиемия. Препарат противопоказан при беременности (влияние на плод сходно с другими средствами, подавляющими РААС), при тяжёлой почечной недостаточности и гиперкалиемии. Не рекомендуется одновременное применение с ингибиторами АПФ или сартанами из-за риска усиления побочных эффектов. Требуется контроль уровня калия и функции почек.

¶Значение

Алискирен представляет интерес прежде всего как доказательство принципиальной возможности фармакологического подавления активности ренина у человека. Его внедрение расширило понимание регуляции РААС, однако по совокупности клинических данных препарат занял нишевое положение в терапии гипертензии.