Ингибиторы ренина как класс лекарств¶

Ингибиторы ренина — класс антигипертензивных лекарственных средств, блокирующих активность фермента ренина и тем самым подавляющих работу ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). К ним относятся прямые ингибиторы ренина (ПИР), первый представитель которых — алискирен — был одобрен для клинического применения в 2007 году. Препараты этой группы применяются главным образом для снижения артериального давления при артериальной гипертензии.

¶Механизм действия

Ренин — протеолитический фермент (аспартатная протеаза), вырабатываемый юкстагломерулярными клетками почек. Он расщепляет ангиотензиноген, синтезируемый в печени, до ангиотензина I. Последний под действием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) превращается в ангиотензин II — мощный вазоконстриктор, стимулирующий секрецию альдостерона, задержку натрия и воды и повышение артериального давления.

Ренин катализирует первую, лимитирующую стадию всей цепочки, поэтому его блокада подавляет систему на самом раннем этапе. Ингибиторы ренина связываются с активным центром фермента и препятствуют образованию ангиотензина I, что ведёт к снижению уровня ангиотензина II и альдостерона, расширению сосудов и уменьшению объёма циркулирующей крови.

¶Место в ряду антигипертензивных средств

До появления ПИР РААС блокировали двумя способами:

• Ингибиторы АПФ — препятствуют превращению ангиотензина I в ангиотензин II.
• Блокаторы рецепторов ангиотензина II (сартаны) — блокируют рецепторы AT1, через которые действует ангиотензин II.

Ингибиторы АПФ и сартаны действуют на более поздних этапах каскада. Их применение сопровождается компенсаторным ростом активности ренина (по механизму отрицательной обратной связи), тогда как прямые ингибиторы ренина блокируют фермент независимо от его концентрации. Это теоретическое преимущество, однако в клинических исследованиях оно не привело к заметному превосходству над другими классами.

¶Препараты

Основной представитель группы — алискирен (торговые названия различаются в зависимости от производителя). Он применяется в виде таблеток, в том числе в фиксированных комбинациях с диуретиками (гидрохлоротиазидом) и блокаторами кальциевых каналов (амлодипином). Другие прямые ингибиторы ренина (например, ремикирен) находятся на разных стадиях разработки и не получили широкого распространения.

Алискирен характеризуется длительным действием (приём один раз в сутки), хорошей переносимостью и низкой частотой сухого кашля — побочного эффекта, типичного для ингибиторов АПФ.

¶Показания и применение

Основное показание — артериальная гипертензия. Препарат применяется как в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии, особенно когда другие классы недостаточно эффективны или плохо переносятся. Обсуждалось применение при диабетической нефропатии и сердечной недостаточности, однако убедительных данных о преимуществах перед стандартной терапией получено не было.

¶Побочные эффекты и ограничения

К типичным нежелательным реакциям относятся:

• диарея;
• головная боль;
• утомляемость;
• гиперкалиемия (повышение уровня калия в крови);
• снижение артериального давления при чрезмерной дозе.

Как и другие средства, влияющие на РААС, ингибиторы ренина противопоказаны при беременности из-за риска повреждения почек плода. Осторожность требуется при двустороннем стенозе почечных артерий, тяжёлых нарушениях функции почек и склонности к гиперкалиемии.

¶Клинические исследования и критика

Программу изучения алискирена составляли крупные исследования, в том числе ALTITUDE, посвящённое пациентам с диабетом 2-го типа и высоким сердечно-сосудистым риском. Испытание было прекращено досрочно из-за роста частоты нежелательных исходов (инсульт, осложнения со стороны почек, гиперкалиемия, гипотензия) при добавлении алискирена к стандартной терапии ингибиторами АПФ или сартанами. Это привело к ограничению комбинированного применения ПИР с другими блокаторами РААС.

В целом ингибиторы ренина не заняли ведущего места в терапии гипертензии: по эффективности они сопоставимы с ингибиторами АПФ и сартанами, но уступают им по объёму доказательной базы и стоимости. Их применяют преимущественно как альтернативу при непереносимости других препаратов.

¶Значение

Ингибиторы ренина стали первым классом лекарств, блокирующих РААС на самой ранней стадии, что подтвердило принципиальную возможность фармакологического подавления ренина. Несмотря на ограниченное клиническое распространение, они остаются важным примером целенаправленного создания препарата на основе знания структуры фермента и играют роль резервного средства в арсенале антигипертензивной терапии.