Ацикловир — противовирусный препарат¶

Ацикловир — синтетический противовирусный препарат, производное ациклического аналога гуанозина. Применяется преимущественно для лечения инфекций, вызванных вирусами простого герпеса (HSV-1 и HSV-2) и ветряной оспы (Varicella zoster). Относится к группе нуклеозидных аналогов и входит в перечень важнейших лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения. Выпускается под множеством торговых наименований, среди которых наиболее известны «Зовиракс» и «Ацикловир».

¶История создания

Ацикловир был синтезирован в 1974 году в исследовательских лабораториях британской фармацевтической компании Burroughs Wellcome. Автором разработки считается американский биохимик Гертруда Элайон, работавшая совместно с химиком Говардом Шеффером. Препарат стал одним из первых примеров целенаправленного «рационального» конструирования противовирусного средства: молекулу создавали исходя из знания структуры вирусного фермента, а не методом случайного перебора.

В 1977 году начались клинические испытания, а в 1981 году препарат был одобрен для медицинского применения в США. За разработку ацикловира Гертруда Элайон в 1988 году получила Нобелевскую премию по физиологии и медицине (совместно с Джеймсом Блэком и Джорджем Хитчингсом). Появление ацикловира считается началом эпохи эффективной противовирусной терапии.

¶Механизм действия

Ацикловир является пролекарством: сам по себе он фармакологически неактивен и превращается в действующую форму только внутри инфицированной клетки. Механизм его действия избирателен и включает несколько этапов:

1. Вирусная тимидинкиназа фосфорилирует ацикловир до монофосфата. Этот фермент присутствует только в клетках, заражённых вирусом герпеса, что обеспечивает селективность препарата.
2. Клеточные ферменты достраивают молекулу до трифосфата — активной формы.
3. Ацикловира трифосфат конкурирует с природным дезоксигуанозинтрифосфатом и встраивается в синтезируемую вирусную ДНК.
4. Встраивание приводит к обрыву цепи ДНК, поскольку у ацикловира отсутствует необходимая для дальнейшего присоединения нуклеотидов гидроксильная группа.

В результате вирусная ДНК-полимераза инактивируется, а репликация вируса прекращается. Поскольку активация происходит преимущественно в поражённых клетках, токсическое воздействие на здоровые ткани минимально.

¶Показания к применению

Спектр применения ацикловира ограничен герпесвирусами. Основные показания:

• герпес простой (лабиальный и генитальный) — лечение первичных и рецидивирующих эпизодов;
• опоясывающий лишай (herpes zoster);
• ветряная оспа, особенно у взрослых и пациентов из групп риска;
• профилактика герпетических инфекций у пациентов с ослабленным иммунитетом;
• герпетический кератит и другие офтальмологические проявления (в форме глазных мазей);
• профилактика цитомегаловирусной инфекции в отдельных клинических ситуациях.

Препарат неэффективен против вирусов гриппа, ОРВИ, гепатитов и большинства других возбудителей, поэтому при респираторных заболеваниях негерпетической природы его применение необоснованно.

¶Формы выпуска

Ацикловир выпускается в нескольких лекарственных формах, что позволяет выбирать способ введения в зависимости от локализации и тяжести инфекции:

Внутривенная форма применяется при тяжёлых инфекциях, поражениях центральной нервной системы и у иммунодефицитных пациентов.

¶Фармакокинетика

При приёме внутрь ацикловир всасывается лишь частично — биодоступность составляет около 15–20 %. Препарат распределяется в тканях и жидкостях организма, проникает через гематоэнцефалический барьер и плаценту. Выводится преимущественно почками в неизменённом виде путём клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Период полувыведения у взрослых с нормальной функцией почек составляет около 2,5–3 часов, при почечной недостаточности он значительно удлиняется, что требует коррекции дозы.

¶Побочные эффекты и ограничения

Ацикловир в целом хорошо переносится. Возможные нежелательные реакции:

• со стороны желудочно-кишечного тракта — тошнота, диарея, боли в животе;
• со стороны нервной системы — головная боль, головокружение, при высоких дозах и почечной недостаточности возможны спутанность сознания, галлюцинации, тремор;
• местные реакции — жжение, зуд, покраснение при нанесении на кожу;
• редко — нарушения функции почек, кристаллурия при недостаточном потреблении жидкости.

Основные меры предосторожности касаются пациентов с нарушением функции почек и пожилых людей: им требуется снижение дозы и контроль водного баланса. При внутривенном введении важно избегать обезвоживания.

¶Устойчивость вирусов

Длительное применение ацикловира, особенно у иммунодефицитных пациентов, приводит к появлению устойчивых штаммов герпесвирусов. Наиболее частая причина резистентности — мутации в гене вирусной тимидинкиназы, из-за которых препарат не может быть фосфорилирован и активирован. В таких случаях применяют альтернативные препараты, например фоскарнет или валацикловир (при сохранённой чувствительности). Проблема резистентности стимулировала разработку новых противогерпетических средств.

¶Производные и аналоги

На основе ацикловира созданы его пролекарства с улучшенной биодоступностью:

• валацикловир — L-валиловый эфир ацикловира, при приёме внутрь превращается в ацикловир в организме, биодоступность достигает 55 %;
• фамцикловир — производное пенцикловира, применяется при герпесе и опоясывающем лишае.

Эти препараты позволяют принимать лекарство реже и обеспечивают более стабильную концентрацию в крови.

¶Значение

Ацикловир стал первым широко применяемым противовирусным средством и эталоном для последующих разработок в этой области. Его внедрение изменило подход к лечению герпетических инфекций, которые ранее оставались практически неуправляемыми. Препарат включён в список основных лекарственных средств ВОЗ, доступен в виде дженериков и широко используется в клинической практике по всему миру. Наличие эффективной и недорогой терапии существенно снизило частоту тяжёлых осложнений герпесвирусных инфекций.