Амикацин — антибиотик из группы аминогликозидов¶

Амикацин — полусинтетический антибактериальный препарат из группы аминогликозидов, применяемый при тяжёлых инфекциях, вызванных грамотрицательными бактериями. Представляет собой производное канамицина A; по химической структуре близок к другим аминогликозидам, но устойчив к действию большинства ферментов, инактивирующих эту группу антибиотиков. В клинической практике используется преимущественно в форме сульфата (амикацина сульфат) для парентерального введения — внутримышечного и внутривенного.

¶История и происхождение

Амикацин был получен в 1972 году японскими исследователями из компании Bristol–Banyu (ныне входит в состав Merck) путём химической модификации канамицина A. Исходное соединение продуцируется бактериями Streptomyces kanamyceticus. Задача состояла в том, чтобы создать аминогликозид, сохраняющий активность против штаммов, которые приобрели устойчивость к канамицину, гентамицину и тобрамицину за счёт ферментов ацетилирования, фосфорилирования и аденилирования. Введение в молекулу канамицина A остатка (S)-4-амино-2-гидроксимасляной кислоты в положение 1 аминоциклитольного фрагмента заблокировало участок, атакуемый многими плазмидными ферментами. В результате амикацин стал одним из наиболее устойчивых к ферментативной инактивации представителей класса и вошёл в клиническую практику в середине 1970-х годов.

¶Химическое строение и механизм действия

Амикацин относится к 4,6-дизамещённым дезоксистрептаминовым аминогликозидам. Молекула состоит из аминоциклитольного ядра (дезоксистрептамина) и двух аминосахаров, соединённых гликозидными связями. Молекулярная масса сульфата амикацина составляет около 781,8 г/моль (для свободного основания — около 585,6).

Механизм действия необратимый и бактерицидный: молекула связывается с 30S-субъединицей бактериальной рибосомы, точнее — с участком 16S рибосомной РНК. Это нарушает считывание генетической информации, вызывает ошибки при включении аминокислот в растущую полипептидную цепь и блокирует синтез белка. Дополнительно аминогликозиды повреждают целостность цитоплазматической мембраны, что усиливает гибель клетки. Действие зависит от концентрации: чем выше пиковая концентрация в крови относительно минимальной подавляющей концентрации (МПК) для возбудителя, тем выше эффективность.

¶Спектр активности

Амикацин активен в отношении широкого круга аэробных грамотрицательных микроорганизмов:

• семейство Enterobacteriaceae — Escherichia coli, Klebsiella spp., Proteus spp., Enterobacter spp., Serratia spp.;
• неферментирующие грамотрицательные бактерии — Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.;
• некоторые грамположительные — Staphylococcus aureus (включая часть метициллинрезистентных штаммов, обычно в комбинации).

Препарат неактивен против анаэробов (в силу кислородзависимого механизма проникновения через мембрану), а также против Streptococcus spp. и Enterococcus spp. при монотерапии. Амикацин устойчив к большинству, но не ко всем аминогликозидмодифицирующим ферментам; известны штаммы, продуцирующие AAC(6')-I и некоторые другие ферменты, инактивирующие препарат.

¶Фармакокинетика

При парентеральном введении амикацин практически полностью всасывается из места инъекции. Он не метаболизируется, распределяется во внеклеточной жидкости, плохо проникает через гематоэнцефалический барьер и в ткани глаза, но накапливается в корковом слое почек и во внутреннем ухе. Период полувыведения у взрослых с нормальной функцией почек составляет 2–3 часа. Выводится преимущественно почками в неизменённом виде путём клубочковой фильтрации, поэтому при почечной недостаточности требуется коррекция дозы. Препарат проникает через плаценту и выделяется с грудным молоком в незначительных количествах.

¶Применение

Амикацин назначают при тяжёлых инфекциях, особенно когда возбудитель предположительно устойчив к другим аминогликозидам:

• инфекции нижних дыхательных путей, включая госпитальную пневмонию;
• осложнённые инфекции мочевыводящих путей и пиелонефрит;
• интраабдоминальные инфекции, перитонит;
• сепсис, бактериемия, эндокардит (в комбинации с бета-лактамами);
• инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов;
• послеоперационные и внутрибольничные инфекции.

Часто применяется в комбинации с бета-лактамными антибиотиками (например, с пиперациллином/тазобактамом или цефалоспоринами), что даёт синергизм и расширяет спектр. Режимы дозирования бывают двух типов: традиционные (несколько введений в сутки) и «однократное введение высокой дозы» (once-daily), основанное на концентрационно-зависимой бактерицидности и постантбиотическом эффекте.

¶Побочные эффекты и токсичность

Основные нежелательные реакции характерны для всего класса аминогликозидов и связаны с накоплением препарата в тканях:

Риск ото- и нефротоксичности возрастает при длительном применении, высоких дозах, у пожилых пациентов, при исходной почечной патологии и при одновременном приёме других нефротоксичных средств (например, петлевых диуретиков, ванкомицина). В период беременности аминогликозиды могут вызывать необратимое поражение слуха у плода, поэтому применение при беременности противопоказано. Требуется терапевтический лекарственный мониторинг концентрации препарата в крови.

¶Устойчивость и значение

Формирование резистентности к амикацину у бактерий реализуется в основном через плазмидные ферменты, реже — через снижение проницаемости мембраны или изменение мишени (метиляция 16S рРНК). Внутрибольничные штаммы Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter baumannii, устойчивые к карбапенемам, нередко сохраняют чувствительность к амикацину, что поддерживает его значение как резервного препарата. Вследствие токсичности амикацин обычно не применяется при лёгких инфекциях и рассматривается как средство для тяжёлых, в том числе госпитальных, случаев.