Варфарин как антикоагулянт¶

Варфарин — лекарственное средство из группы непрямых антикоагулянтов, применяемое для профилактики и лечения тромбозов и тромбоэмболий. Представляет собой производное кумарина и действует как антагонист витамина K, подавляя синтез в печени витамин-K-зависимых факторов свёртывания крови. Выпускается преимущественно в виде таблеток для приёма внутрь; входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов.

¶История

Варфарин ведёт происхождение от исследований так называемой «болезни сладкого клевера» — геморрагического синдрома у крупного рогатого скота, наблюдавшегося в 1920-е годы в Северной Америке и Канаде после поедания испорченного силоса из донника. В 1921 году канадский ветеринар Фрэнк Шофилд установил связь кровотечений у скота с поеданием заплесневелого донника. В 1930-е годы Карл Пауль Линк выделил из донника вещество дикумарол, ставшее первым антикоагулянтом этого класса.

В 1948 году был синтезирован более активный аналог — варфарин, первоначально предложенный как родентицид (средство против грызунов). Название образовано от аббревиатуры WARF (Wisconsin Alumni Research Foundation) и окончания «-арин». В 1951 году препарат начали применять в медицине как антикоагулянт; в 1954 году он был одобрен для клинического использования в США. В 1955 году варфарин применяли при лечении президента США Дуайта Эйзенхауэра после инфаркта миокарда.

¶Механизм действия

Варфарин блокирует фермент витамин-K-эпоксидредуктазу, участвующий в восстановлении окисленного витамина K. В результате нарушается синтез в печени функционально активных форм факторов свёртывания II (протромбин), VII, IX и X, а также белков C и S. Поскольку препарат не влияет на уже циркулирующие в крови факторы, эффект развивается постепенно — в течение 2–5 суток после начала приёма.

Действие варфарина зависит от множества факторов: состояния печени, диеты, содержащей витамин K, сопутствующих лекарств и индивидуальных особенностей метаболизма. Это делает необходимый контроль лабораторных показателей обязательным.

¶Применение

Основные показания к назначению варфарина:

• профилактика и лечение венозных тромбозов и тромбоэмболии лёгочной артерии;
• профилактика инсульта и системных эмболий при фибрилляции предсердий;
• профилактика тромбообразования у пациентов с искусственными клапанами сердца;
• лечение и вторичная профилактика инфаркта миокарда в отдельных случаях;
• тромбофилии и наследственные нарушения свёртывания.

Препарат принимают внутрь, обычно один раз в сутки в одно и то же время. Дозу подбирают индивидуально.

¶Контроль и мониторинг

Ключевой показатель при терапии варфарином — международное нормализованное отношение (МНО), отражающее степень удлинения протромбинового времени. Целевые значения зависят от диагноза:

В начале лечения МНО контролируют часто (несколько раз в неделю), затем — реже, обычно раз в 4–12 недель при стабильном состоянии. Существуют шкалы и алгоритмы подбора дозы, учитывающие возраст, массу тела, сопутствующие заболевания и приём других препаратов.

¶Побочные эффекты и риски

Главное нежелательное явление — кровотечения, от незначительных (носовые, десневые) до тяжёлых (желудочно-кишечные, внутричерепные). Риск возрастает при превышении целевого МНО, травмах, сопутствующей терапии другими антикоагулянтами или антиагрегантами.

Другие возможные эффекты: тошнота, диарея, кожные реакции, редко — некроз кожи и «пурпурный синдром пальцев» (связаны с дефицитом белков C и S в начале терапии), алопеция, гепатотоксичность.

При передозировке применяют витамин K (фитоменадион), при тяжёлых кровотечениях — концентраты факторов свёртывания или свежезамороженную плазму.

¶Взаимодействия

Варфарин взаимодействует с большим числом лекарств и веществ:

• усиление эффекта — нестероидные противовоспалительные средства, некоторые антибиотики, амиодарон, метронидазол, алкоголь в больших количествах;
• ослабление эффекта — рифампицин, карбамазепин, барбитураты, продукты, богатые витамином K (зелень, брокколи, шпинат);
• изменение эффекта — изменения в диете, заболевания печени, лихорадка.

Из-за узкого терапевтического индекса варфарин требует осторожности при любых изменениях в схеме лечения и рационе.

¶Беременность и особые группы

Варфарин проникает через плаценту и обладает тератогенным действием, поэтому при беременности его обычно заменяют на гепарины. Применение возможно в отдельных случаях по жизненным показаниям под строгим контролем. Препарат выделяется с грудным молоком в незначительных количествах, что допускает его использование при кормлении в ряде случаев.

¶Альтернативы и место в терапии

С конца 2000-х годов появились прямые пероральные антикоагулянты (дабигатран, ривароксабан, апиксабан), не требующие регулярного контроля МНО. Однако варфарин остаётся востребованным при механических клапанах сердца, тяжёлой почечной недостаточности, а также как более доступный по цене препарат. Он включён в список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения.

¶Родентицидное применение

Варфарин используется как средство борьбы с грызунами: при многократном поедании приманки у животных развиваются смертельные кровотечения. Из-за длительного применения у некоторых популяций крыс и мышей сформировалась устойчивость, что привело к созданию более мощных антикоагулянтов второго поколения (например, бродифакума).

¶Интересные факты

• Название препарата связано с организацией Wisconsin Alumni Research Foundation, финансировавшей исследования.
• Варфарин фигурировал в истории медицины как пример перехода вещества от пестицида к лекарству.
• Первоначально дикумарол пытались использовать как лекарство, но из-за непредсказуемости эффекта от него отказались в пользу варфарина.