Действие варфарина в организме¶

Варфарин — антикоагулянт непрямого действия из группы антагонистов витамина K, применяемый для профилактики и лечения тромбозов. Препарат не влияет на уже сформировавшийся тромб и не растворяет его, а подавляет синтез новых факторов свёртывания в печени, за счёт чего кровь теряет способность к быстрому образованию сгустков. Действие развивается не сразу, а спустя 1–3 суток после начала приёма, что связано с периодом полураспада уже циркулирующих в крови факторов свёртывания.

¶Механизм действия

Варфарин блокирует фермент витамин-K-эпоксидредуктазу (VKORC1) в гепатоцитах. Этот фермент восстанавливает окисленный витамин K до его активной гидрохиноновой формы, которая необходима для карбоксилирования остатков глутаминовой кислоты в молекулах факторов свёртывания.

Без карбоксилирования факторы II (протромбин), VII, IX и X остаются функционально неполноценными: они не могут связывать ионы кальция и фиксироваться на мембранах тромбоцитов, то есть утрачивают способность участвовать в каскаде коагуляции. Одновременно варфарин угнетает синтез белков C и S — естественных антикоагулянтов, также зависящих от витамина K.

¶Почему эффект запаздывает

Препарат не инактивирует уже существующие в плазме молекулы факторов, а лишь препятствует образованию новых. Поэтому антикоагулянтный эффект определяется скоростью естественного распада этих белков:

Начальное снижение фактора VII может даже создавать кратковременную протромботическую фазу, поскольку белки C и S распадаются быстрее протромбина. Это одна из причин, по которой лечение начинают на фоне парентеральных антикоагулянтов (гепаринов).

¶Фармакокинетика

Варфарин хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, биодоступность близка к 100 %. В крови на 97–99 % связывается с альбумином, метаболизируется в печени системой цитохрома P450, главным образом изоферментами CYP2C9, а также CYP1A2 и CYP3A4. Выводится преимущественно с мочой в виде неактивных метаболитов. Период полувыведения составляет в среднем 20–60 часов, что позволяет принимать препарат один раз в сутки.

Существует рацемическая смесь двух энантиомеров: S-варфарин в 3–5 раз активнее R-варфарина и метаболизируется преимущественно CYP2C9.

¶Контроль действия

Эффект оценивают по протромбиновому времени, выраженному через международное нормализованное отношение (МНО). Для большинства показаний целевой диапазон — 2,0–3,0; при механических протезах клапанов сердца — 2,5–3,5. Контроль проводят регулярно, в начале терапии — каждые несколько дней, затем реже, при стабильном МНО — раз в 4–12 недель.

¶Факторы, влияющие на эффект

Действие варфарина варьирует в широких пределах, что требует индивидуального подбора дозы.

• Питание. Продукты, богатые витамином K (зелёные листовые овощи, брокколи, шпинат), ослабляют эффект. Резкие изменения рациона нарушают стабильность МНО.
• Лекарственные взаимодействия. Амиодарон, метронидазол, триметоприм, некоторые противогрибковые средства усиливают действие; рифампицин, карбамазепин, барбитураты — ослабляют. Нестероидные противовоспалительные средства повышают риск кровотечений.
• Генетика. Полиморфизмы генов CYP2C9 и VKORC1 меняют чувствительность к препарату и скорость его метаболизма.
• Состояния организма. Заболевания печени, сердечная недостаточность, лихорадка, гипертиреоз усиливают эффект; гипотиреоз и повышенный уровень витамина K — ослабляют.
• Алкоголь. Острое употребление усиливает антикоагуляцию, хроническое — ослабляет.

¶Показания к применению

• Тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия лёгочной артерии, вторичная профилактика.
• Фибрилляция предсердий для предотвращения кардиоэмболического инсульта.
• Механические протезы клапанов сердца.
• Тромбофилии и состояния после обширных ортопедических операций.

¶Побочные эффекты и риски

Главное нежелательное явление — кровотечения, от небольших гематом до внутричерепных кровоизлияний. Риск растёт при превышении целевого МНО. Реже встречаются варфариновый некроз кожи (обычно у пациентов с дефицитом белка C) и «пурпурный» синдром пальцев стоп. Варфарин противопоказан при беременности из-за тератогенного действия, при активных кровотечениях и тяжёлых нарушениях свёртываемости.

Антидотом служит витамин K (фитоменадион); при тяжёлых кровотечениях применяют концентраты факторов протромбинового комплекса или свежезамороженную плазму.

¶Место среди антикоагулянтов

Долгое время варфарин оставался единственным пероральным антикоагулянтом. С 2010-х годов применяются прямые оральные антикоагулянты (дабигатран, ривароксабан, апиксабан), не требующие регулярного контроля МНО. Тем не менее варфарин сохраняет значение при механических клапанах, тяжёлой почечной недостаточности и в ряде других ситуаций, где прямые антикоагулянты неприменимы.