Валганцикловир: противовирусный препарат¶

Валганцикловир (международное непатентованное наименование; торговое название «Валганцикловир», также известен под брендовым наименованием «Валцит») — синтетический противовирусный препарат, применяемый для лечения заболеваний, вызванных цитомегаловирусом (ЦМВ). Является L-валиловым эфиром ганцикловира и представляет собой пролекарство: после приёма внутрь оно быстро метаболизируется в организме до активной формы — ганцикловира. Относится к группе нуклеозидных аналогов и применяется преимущественно у пациентов с ослабленным иммунитетом.

¶Химическая природа и механизм действия

Валганцикловир — это гидрохлорид L-валинового эфира ганцикловира. Химическая модификация молекулы была разработана для повышения биодоступности при пероральном приёме: сам ганцикловир плохо всасывается в желудочно-кишечном тракте, тогда как его валиловый эфир всасывается значительно эффективнее.

После попадания в организм валганцикловир гидролизуется кишечными и печёночными эстеразами с образованием ганцикловира. Активная форма — ганцикловира трифосфат — конкурентно ингибирует вирусную ДНК-полимеразу и встраивается в вирусную ДНК, блокируя её удлинение. Это приводит к подавлению репликации цитомегаловируса. Поскольку препарат действует на вирусную полимеразу, он эффективен и в отношении некоторых других герпесвирусов, однако основное клиническое применение связано именно с ЦМВ.

¶Показания к применению

Валганцикловир применяется в нескольких основных клинических ситуациях:

• Лечение ЦМВ-ретинита у взрослых пациентов со СПИДом. До широкого внедрения высокоактивной антиретровирусной терапии ЦМВ-ретинит был одной из ведущих причин слепоты у ВИЧ-инфицированных.
• Профилактика ЦМВ-инфекции у пациентов после трансплантации солидных органов и гемопоэтических стволовых клеток. У таких больных реактивация цитомегаловируса может приводить к тяжёлым поражениям внутренних органов.
• Профилактика ЦМВ-заболевания у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию.

Препарат выпускается в форме таблеток, покрытых оболочкой, для приёма внутрь. Существует также форма для внутривенного введения (ганцикловир), применяемая в тяжёлых случаях, когда пероральный приём невозможен.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь валганцикловир быстро и почти полностью превращается в ганцикловир. Биодоступность ганцикловира при приёме валганцикловира составляет около 60 %, что примерно в десять раз выше, чем при пероральном приёме самого ганцикловира. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1–3 часа. Препарат выводится преимущественно почками в неизменённом виде, поэтому при почечной недостаточности требуется коррекция дозы.

¶Побочные эффекты и ограничения

Наиболее частыми нежелательными реакциями являются гематологические нарушения: нейтропения, анемия и тромбоцитопения. Это связано с тем, что ганцикловир, помимо вирусной, в определённой степени подавляет и клеточную ДНК-полимеразу, что особенно проявляется в быстро делящихся клетках костного мозга. Возможны также нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, головная боль, лихорадка, повышение уровня креатинина.

К серьёзным ограничениям относится тератогенность и канцерогенный потенциал, выявленные в экспериментах на животных. Препарат противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания. Мужчинам и женщинам детородного возраста рекомендуется использовать надёжную контрацепцию во время лечения и в течение определённого периода после его окончания. Применение у детей изучено недостаточно.

¶Лекарственные взаимодействия

Валганцикловир требует осторожного сочетания с рядом препаратов:

• Нефротоксичные средства (аминогликозиды, амфотерицин B, циклоспорин) повышают риск поражения почек.
• Зидовудин и другие миелосупрессивные препараты увеличивают риск гематологических нарушений.
• Пробенецид снижает почечный клиренс ганцикловира и повышает его концентрацию.
• Диданозин — при совместном применении возможно усиление токсичности.

Перед началом терапии и во время лечения необходим регулярный контроль общего анализа крови и функции почек.

¶История и место в терапии

Ганцикловир был синтезирован в 1980-х годах и долгое время оставался основным средством борьбы с ЦМВ-инфекцией. Однако его низкая биодоступность при пероральном приёме вынуждала использовать внутривенные инфузии, что требовало госпитализации. Разработка валганцикловира позволила перевести значительную часть пациентов на амбулаторный пероральный приём.

Валганцикловир был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 2001 году. В Российской Федерации зарегистрированы дженериковые препараты валганцикловира под различными торговыми наименованиями. Дозировка 450 мг — одна из стандартных для таблеток препарата; режим приёма зависит от показания (лечение или профилактика) и функции почек пациента.

С появлением валганцикловира и внедрением современных схем антиретровирусной терапии частота ЦМВ-ретинита у ВИЧ-инфицированных существенно снизилась. Тем не менее у трансплантологических пациентов цитомегаловирусная инфекция остаётся значимой проблемой, и валганцикловир сохраняет роль ключевого препарата для её профилактики и лечения.

¶Альтернативы и перспективы

Помимо валганцикловира, для терапии ЦМВ-инфекции применяются ганцикловир (внутривенно), фоскарнет, цидофовир и леtermovir (последний — преимущественно для профилактики у трансплантированных пациентов). Выбор препарата определяется тяжестью заболевания, локализацией поражения, функцией почек и переносимостью. Продолжаются исследования новых противовирусных средств с меньшей токсичностью и более удобными схемами приёма.