Валганцикловир — противовирусный препарат¶

Валганцикловир — синтетический противовирусный лекарственный препарат, применяемый главным образом для лечения и профилактики цитомегаловирусной инфекции (ЦМВ). Является L-валиловым эфиром ганцикловира и относится к классу аналогов нуклеозидов — производных гуанина. В организме валганцикловир быстро превращается в активную форму — ганцикловир, который подавляет репликацию вируса. Препарат выпускается в виде таблеток для приёма внутрь и используется преимущественно у пациентов с ослабленным иммунитетом.

¶Химическая природа и механизм действия

Валганцикловир представляет собой пролекарство: сам по себе он неактивен и приобретает противовирусные свойства только после метаболических превращений в организме. Химически это L-валиловый эфир ганцикловира, что существенно повышает его биодоступность при пероральном приёме по сравнению с самим ганцикловиром.

После всасывания в кишечнике валганцикловир гидролизуется кишечными и печёночными эстеразами с отщеплением валинового остатка, превращаясь в ганцикловир. Последний в инфицированных клетках последовательно фосфорилируется вирусной протеинкиназой (продукт гена UL97 у цитомегаловируса) и клеточными киназами до активного трифосфата. Активная форма конкурентно ингибирует вирусную ДНК-полимеразу и встраивается в вирусную ДНК, блокируя её удлинение. Поскольку первичное фосфорилирование зависит от вирусного фермента, препарат действует преимущественно в инфицированных клетках, что снижает его токсичность для непоражённых тканей.

¶История создания

Ганцикловир был синтезирован в 1980-х годах и стал первым эффективным средством против цитомегаловируса, однако его применение ограничивалось внутривенным введением из-за низкой биодоступности при приёме внутрь. Для решения этой проблемы был разработан пероральный пролекарственный препарат — валганцикловир. Он был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 2001 году и с тех пор вошёл в клиническую практику как стандартное средство пероральной терапии ЦМВ-инфекции. Оригинальный препарат выпускался под торговым названием Вальцит; после истечения патентной защиты появились дженерики.

¶Применение

Основные показания к применению валганцикловира:

• лечение цитомегаловирусного ретинита у взрослых пациентов со СПИДом;
• профилактика ЦМВ-заболевания у пациентов после трансплантации солидных органов и у реципиентов гемопоэтических стволовых клеток;
• профилактика ЦМВ-инфекции у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию.

Препарат принимают внутрь во время еды, что улучшает всасывание. Дозировка подбирается индивидуально с учётом массы тела, функции почек и клинической ситуации. Валганцикловир не заменяет внутривенный ганцикловир в тяжёлых случаях, когда требуется быстрое достижение высокой концентрации в крови.

¶Фармакокинетика

При пероральном приёме биодоступность ганцикловира, образующегося из валганцикловира, составляет около 60 %, что в несколько раз выше, чем при приёме самого ганцикловира внутрь. Максимальная концентрация в плазме достигается через 1–3 часа. Препарат выводится преимущественно почками в неизменённом виде, поэтому при почечной недостаточности требуется коррекция дозы. Период полувыведения у пациентов с нормальной функцией почек составляет около 4 часов.

¶Побочные эффекты и ограничения

Наиболее частые нежелательные реакции связаны с угнетением кроветворения:

• нейтропения (снижение числа нейтрофилов);
• анемия;
• тромбоцитопения.

Также возможны лихорадка, диарея, тошнота, головная боль и нарушения функции почек. Из-за риска миелосупрессии во время лечения необходим регулярный контроль общего анализа крови. Препарат противопоказан при выраженной нейтропении, тромбоцитопении и анемии, а также в период беременности и грудного вскармливания.

Валганцикловир обладает тератогенным и канцерогенным потенциалом в экспериментах на животных, поэтому его применяют только при наличии серьёзных показаний. У пациентов с ослабленным иммунитетом возможно развитие резистентности цитомегаловируса, связанное с мутациями в генах UL97 и UL54.

¶Место в терапии

Валганцикловир остаётся одним из ключевых пероральных препаратов для борьбы с цитомегаловирусной инфекцией. Наряду с ним применяются внутривенный ганцикловир, фоскарнет и цидофовир, однако эти средства требуют парентерального введения и часто хуже переносятся. Пероральная форма валганцикловира позволяет проводить длительную поддерживающую терапию и профилактику без госпитализации, что особенно важно для трансплантологии и лечения ВИЧ-инфицированных пациентов. Препарат входит в клинические рекомендации по ведению ЦМВ-инфекции в ряде стран и включён в перечни жизненно необходимых лекарственных средств.