Терифлуномид: механизм действия и применение¶

Терифлуномид — лекарственное средство из группы иммуномодуляторов, применяемое преимущественно для лечения рассеянного склероза. Относится к классу низкомолекулярных синтетических соединений, производных лефлуномида, и действует как ингибитор фермента дигидрооротатдегидрогеназы, блокируя синтез пиримидиновых нуклеотидов в клетках. Международное непатентованное наименование — терифлуномид; торговое название — Абаджио (Aubagio). Выпускается в форме таблеток, покрытых оболочкой, для перорального приёма.

Название «ХИМРАР» в поисковом запросе, по всей видимости, представляет собой искажённое или ошибочное написание, не соответствующее ни одному зарегистрированному международному непатентованному наименованию. Наиболее близким по звучанию и смыслу является терифлуномид, которому и посвящена настоящая статья.

¶История создания

Терифлуномид был разработан как структурный аналог лефлуномида — препарата, изначально применявшегося в ревматологии для лечения ревматоидного артрита. В ходе исследований выяснилось, что активный метаболит лефлуномида — малононитриламид (A77 1726) — обладает иммуномодулирующими свойствами, которые могут быть полезны при аутоиммунных заболеваниях центральной нервной системы.

Клинические испытания терифлуномида при рассеянном склерозе проводились в рамках программы TEMSO и родственных исследований (TOWER, TENERE, TOPIC). В 2012 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило препарат для лечения рецидивирующих форм рассеянного склероза. В Европейском союзе регистрация состоялась также в 2013 году. С тех пор терифлуномид вошёл в клиническую практику как пероральная альтернатива инъекционным препаратам первой линии.

¶Механизм действия

Терифлуномид является пролекарством: после приёма внутрь он быстро метаболизируется в печени с образованием активного метаболита — малононитриламида. Этот метаболит избирательно и обратимо ингибирует митохондриальный фермент дигидрооротатдегидрогеназу (DHODH), участвующий в синтезе пиримидиновых оснований de novo.

Блокирование DHODH приводит к снижению внутриклеточного пула пиримидинов, что особенно чувствительно для активно делящихся клеток — в первую очередь активированных лимфоцитов. В результате подавляется пролиферация Т- и В-лимфоцитов, уменьшается продукция провоспалительных цитокинов и снижается аутоиммунная агрессия против миелиновой оболочки нервных волокон.

Важно отметить, что терифлуномид обладает цитостатическим, а не цитотоксическим действием: он не уничтожает клетки, а ограничивает их размножение. Это отличает его от некоторых других иммуносупрессантов и объясняет относительно умеренный профиль безопасности при длительном приёме.

¶Показания и применение

Основное показание — ремиттирующий рассеянный склероз (РРС) и вторично-прогрессирующий рассеянный склероз с обострениями у взрослых пациентов. Препарат назначается в дозе 14 мг один раз в сутки (эквивалент 7 мг терифлуномида в пересчёте на активный метаболит в некоторых формулировках). Приём не требует инъекций, что повышает приверженность лечению по сравнению с интерферонами и глатирамера ацетатом.

Перед началом терапии обязательны анализы: определение уровня печёночных ферментов (АЛТ, АСТ), общий анализ крови с лейкоцитарной формулой, измерение артериального давления, а также исключение беременности. В период лечения необходим регулярный лабораторный мониторинг.

¶Побочные эффекты и меры предосторожности

Наиболее частые нежелательные реакции:

• повышение уровня печёночных трансаминаз;
• диарея, тошнота, боли в животе;
• выпадение волос (алопеция) — обычно временное;
• головная боль, парестезии;
• повышение артериального давления;
• инфекции верхних дыхательных путей.

Серьёзные риски включают гепатотоксичность (вплоть до печёночной недостаточности в редких случаях), лейкопению, периферическую нейропатию и тератогенное действие. Терифлуномид обладает длительным периодом выведения: для полной элиминации из организма может потребоваться до двух лет. При необходимости быстрого выведения применяется процедура ускоренного вымывания (колестирамин или активированный уголь).

Препарат противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания, при тяжёлых заболеваниях печени, при выраженной иммуносупрессии. Мужчинам и женщинам детородного возраста рекомендуется надёжная контрацепция во время лечения и в течение определённого периода после его прекращения.

¶Место в терапии рассеянного склероза

Терифлуномид относится к препаратам первой линии, изменяющим течение рассеянного склероза (ПИТРС). В клинических исследованиях он показал снижение частоты обострений примерно на 30 % по сравнению с плацебо, а также замедление прогрессирования инвалидизации. По эффективности он сопоставим с интерфероном бета-1а, но превосходит его по удобству применения.

В последующие годы появились более новые пероральные препараты (фумараты, финголимод, клодрибин), что расширило выбор терапии. Тем не менее терифлуномид сохраняет позиции благодаря изученному профилю безопасности, пероральному приёму и относительно низкой стоимости по сравнению с моноклональными антителами.

¶Лекарственные взаимодействия

Терифлуномид метаболизируется с участием ферментов цитохрома P450 (CYP1A2, CYP2C19). Он может взаимодействовать с рифампицином, активированным углём, колестирамином, некоторыми противосудорожными средствами. Одновременный приём с другими гепатотоксичными препаратами повышает риск поражения печени. Вакцинация живыми вакцинами во время терапии не рекомендуется.

¶Итоговая характеристика

Терифлуномид — пероральный иммуномодулятор, ингибирующий синтез пиримидинов и подавляющий пролиферацию лимфоцитов. Применяется при рецидивирующих формах рассеянного склероза, требует лабораторного контроля и соблюдения мер контрацепции. Является одним из базовых препаратов первой линии в неврологической практике.