Терифлуномид как иммуномодулирующий препарат¶

Терифлуномид — лекарственное средство из группы иммуномодуляторов, применяемое преимущественно для лечения рассеянного склероза. Относится к классу низкомолекулярных синтетических соединений, избирательно подавляющих пролиферацию активированных лимфоцитов. Выпускается в виде таблеток для перорального приёма, покрытых плёночной оболочкой. Международное непатентованное наименование — терифлуномид; торговое название оригинального препарата — Абаджио (Aubagio). В России препарат зарегистрирован и входит в перечни лекарственного обеспечения для терапии рассеянного склероза.

¶Химическая природа и механизм действия

По химической структуре терифлуномид представляет собой производное кроконовой кислоты — соединения, известного также как малононитрил-амид. Молекулярная формула — C₁₂H₉F₃N₂O₂, молекулярная масса около 270,2 г/моль. Вещество плохо растворимо в воде, что учитывается при производстве таблетированных форм.

Основной метаболит терифлуномида — гидрокси-терифлуномид (A77 1726) — обладает значительно более высокой биологической активностью, чем исходное соединение. Именно этот метаболит отвечает за терапевтический эффект. Он ингибирует фермент дигидрооротатдегидрогеназу, участвующий в синтезе пиримидиновых нуклеотидов. В результате нарушается синтез ДНК и РНК в быстро делящихся клетках, прежде всего в активированных Т- и В-лимфоцитах.

Ключевая особенность механизма — так называемый цитостатический, а не цитотоксический эффект: препарат не уничтожает клетки напрямую, а тормозит их размножение. Это отличает терифлуномид от ряда других иммуносупрессантов и объясняет его относительно избирательное действие на патологически активированные клоны лимфоцитов, участвующие в аутоиммунном воспалении при рассеянном склерозе.

¶История разработки

Соединение было синтезировано в 1990-х годах в ходе исследований производных кроконовой кислоты, изучавшихся как потенциальные противовоспалительные и иммуномодулирующие агенты. Родственное соединение — лефлуномид — ранее нашло применение в ревматологии при ревматоидном артрите. Терифлуномид был отобран для дальнейшей разработки как препарат с более благоприятным профилем для неврологической практики.

Клинические испытания третьей фазы, известные как программы TEMSO и TOWER, оценивали эффективность терифлуномида у пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом. По их результатам в 2012 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило препарат, а вскоре он был зарегистрирован и в Европейском союзе. С тех пор терифлуномид вошёл в международные рекомендации по лечению рассеянного склероза как один из пероральных препаратов первой линии.

¶Показания и применение

Основное показание — ремиттирующий рассеянный склероз у взрослых пациентов. Препарат применяется как в качестве стартовой терапии, так и после перехода с других иммуномодулирующих средств. Стандартная схема приёма — одна таблетка в сутки, что упрощает соблюдение режима лечения по сравнению с инъекционными препаратами.

Терапия направлена на снижение частоты обострений, замедление нарастания инвалидизации и уменьшение числа новых очагов демиелинизации по данным магнитно-резонансной томографии. Эффект оценивается лечащим врачом по динамике клинических и радиологических показателей.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь терифлуномид быстро всасывается и практически полностью метаболизируется в печени с образованием активного метаболита. Максимальная концентрация активного метаболита в плазме достигается в течение нескольких часов. Период полувыведения значительно варьирует и в среднем составляет около двух недель, что обусловлено энтерогепатической рециркуляцией. Из-за длительного выведения после отмены препарата может потребоваться процедура ускоренной элиминации — приём колестирамина или активированного угля — для быстрого снижения концентрации в крови.

¶Побочные эффекты и риски

Профиль безопасности терифлуномида включает ряд серьёзных нежелательных реакций, требующих лабораторного контроля:

• Гепатотоксичность — повышение уровня печёночных ферментов, в редких случаях тяжёлое поражение печени; необходим регулярный контроль АЛТ и АСТ.
• Гематологические нарушения — снижение числа лейкоцитов и тромбоцитов, требующее периодического анализа крови.
• Тератогенность — препарат обладает выраженным эмбриотоксическим действием, поэтому противопоказан при беременности; женщинам детородного возраста необходимо надёжное контрацептивное сопровождение.
• Артериальная гипертензия — повышение давления, требующее мониторинга.
• Периферическая нейропатия — реже, но описывается в клинических наблюдениях.
• Инфекции — умеренное повышение риска некоторых инфекционных осложнений.

Из-за длительного периода полувыведения и потенциальной гепатотоксичности при первом назначении требуется тщательная оценка исходного состояния печени и крови.

¶Место в терапии рассеянного склероза

Терифлуномид относится к пероральным препаратам, изменяющим течение рассеянного склероза (ПИТРС). Он занимает промежуточное положение между препаратами первой линии (интерфероны, глатирамера ацетат) и более новыми высокоэффективными средствами (фумараты, моноклональные антитела). Его преимущества — пероральный приём, удобный режим дозирования и доказанная эффективность; ограничения — необходимость лабораторного контроля, тератогенность и медленное выведение.

Выбор конкретного препарата определяется неврологом с учётом активности заболевания, сопутствующих состояний, планирования беременности и переносимости терапии.

¶Правовой статус и доступность

В Российской Федерации терифлуномид включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, а также в стандарты оказания медицинской помощи при рассеянном склерозе. Обеспечение пациентов осуществляется в рамках программы льготного лекарственного обеспечения. Наличие воспроизведённых (дженерических) версий расширяет доступность терапии.