Глатирамера ацетат как лекарственный препарат¶

Глатирамера ацетат — синтетический полипептидный препарат, применяемый для лечения рецидивирующе-ремиттирующего рассеянного склероза. Представляет собой смесь синтетических полипептидов, состоящих из четырёх природных аминокислот — глутаминовой кислоты, лизина, аланина и тирозина. По химическому строению и аминокислотному составу вещество имитирует фрагмент основного белка миелина (ОБМ) — компонента миелиновой оболочки нервных волокон. Препарат выпускается в виде раствора для подкожного введения и относится к группе иммуномодуляторов, изменяющих течение рассеянного склероза (ПИТРС).

¶История создания

Глатирамера ацетат был разработан в Израиле в Институте Вейцмана в конце 1960-х — начале 1970-х годов. Исследователи Рут Арнон и Михаэль Селa синтезировали полипептидную смесь, первоначально предназначенную для моделирования экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита у животных. Неожиданно выяснилось, что введение препарата не усиливает, а напротив, подавляет аутоиммунный процесс, лежащий в основе демиелинизации.

В 1987 году препарат был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) под торговым наименованием «Копаксон». Это был первый препарат, специально одобренный для лечения рассеянного склероза после интерферона бета-1b. В дальнейшем появились многочисленные генерические версии под разными названиями, а также препараты на основе глатирамера ацетата с модифицированными характеристиками.

¶Состав и механизм действия

Глатирамера ацетат не является индивидуальным химическим соединением: это гетерогенная смесь полипептидов с молекулярной массой от 5 до 9 кДа, различающихся длиной цепи и последовательностью аминокислот. Средняя длина цепи составляет около 40–100 аминокислотных остатков. Соотношение аминокислот приблизительно соответствует таковому во фрагменте основного белка миелина.

Точный механизм действия до конца не установлен. Рассматриваются несколько взаимодополняющих гипотез:

• Конкуренция за связывание с молекулами MHC II класса. Полипептиды препарата конкурируют с аутоантигенными фрагментами ОБМ за связывание с главным комплексом гистосовместимости на поверхности антигенпрезентирующих клеток.
• Индукция регуляторных Т-лимфоцитов. Предполагается смещение иммунного ответа от провоспалительного профиля Th1 к противовоспалительному Th2 с продукцией интерлейкинов 4, 10 и трансформирующего фактора роста бета.
• Активация супрессорных клеток. Показано усиление функции CD8+ регуляторных лимфоцитов.
• Влияние на врождённый иммунитет. Обсуждается модуляция активности моноцитов и дендритных клеток.

Совокупный эффект выражается в снижении частоты обострений и уменьшении числа новых очагов демиелинизации по данным магнитно-резонансной томографии.

¶Применение и дозирование

Препарат назначается взрослым пациентам с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом, а также в некоторых случаях при клинически изолированном синдроме высокого риска. Стандартная доза составляет 20 мг подкожно один раз в сутки либо 40 мг три раза в неделю. Раствор вводится в подкожную жировую клетчатку живота, бёдер или плеч.

Терапия носит длительный, часто многолетний характер. Эффективность оценивается по частоте обострений, динамике неврологического дефицита (шкала EDSS) и данным МРТ. Препарат не излечивает заболевание, но снижает частоту обострений примерно на треть по сравнению с плацебо.

¶Побочные эффекты

Наиболее характерные нежелательные реакции:

• местные реакции в месте инъекции — покраснение, боль, уплотнение, редко липоатрофия;
• немедленные постинъекционные реакции — приливы, тахикардия, ощущение нехватки воздуха, тревога; обычно проходят самостоятельно в течение 15–30 минут;
• общие явления — головная боль, слабость, тошнота, лимфаденопатия;
• редко — повышение активности печёночных ферментов, аллергические реакции.

Липоатрофия в местах инъекций считается одним из наиболее заметных косметических осложнений длительной терапии и требует ротации точек введения.

¶Формы выпуска и аналоги

Препарат выпускается в предварительно заполненных шприцах и в автоматических инжекторах. Существуют как оригинальные, так и генерические лекарственные формы. В разных странах зарегистрированы торговые наименования, различающиеся производителем. Генерические версии проходят процедуру подтверждения биоэквивалентности, однако ввиду сложного состава препарата вопрос их полной взаимозаменяемости остаётся предметом дискуссий.

¶Место в терапии рассеянного склероза

Глатирамера ацетат относится к препаратам первой линии, наряду с интерферонами бета. При недостаточной эффективности или непереносимости рассматривается переход на более активные средства — моноклональные антитела, пероральные иммуномодуляторы. Препарат имеет длительную историю применения и относительно благоприятный профиль безопасности, что делает его одним из наиболее изученных средств для лечения рассеянного склероза.

К ограничениям относятся необходимость ежедневных или частых инъекций, вариабельность состава между партиями и отсутствие точных данных о механизме действия. Тем не менее глатирамера ацетат остаётся значимым компонентом арсенала неврологов и объектом продолжающихся исследований, в том числе в области комбинированной терапии и применения при других аутоиммунных заболеваниях.