Врождённый иммунитет: рецепторы и клеточные механизмы¶

Врождённый иммунитет — эволюционно древняя система защиты организма от патогенов, которая обеспечивает быстрый, неспецифический ответ на инфекцию и не формирует иммунологической памяти. В отличие от адаптивного иммунитета, распознающего конкретные антигены с высокой точностью, врождённый иммунитет реагирует на консервативные молекулярные структуры, характерные для целых групп микроорганизмов. У человека он представлен барьерами (кожа, слизистые), гуморальными факторами (система комплемента, лизоцим, интерфероны) и клеточными механизмами.

¶Распознавание патогенов

Ключевой принцип работы врождённого иммунитета — распознавание так называемых патоген-ассоциированных молекулярных паттернов (PAMP) и Damage-associated molecular patterns (DAMP) — сигналов повреждения собственных тканей. Эти структуры эволюционно стабильны: липополисахарид бактериальной стенки, пептидогликан, флагеллин, нуклеиновые кислоты вирусов.

Распознавание осуществляют паттерн-распознающие рецепторы (PRR), которые делятся на несколько семейств:

• Toll-подобные рецепторы (TLR) — мембранные и эндосомальные белки; у человека известно около десяти типов. TLR4 распознаёт липополисахарид грамотрицательных бактерий, TLR3 — двуцепочечную РНК, TLR7 и TLR8 — одноцепочечную РНК, TLR9 — CpG-богатую ДНК бактерий.
• NOD-подобные рецепторы (NLR) — цитоплазматические сенсоры, формирующие инфламмасому и активирующие каспазу-1.
• RIG-I-подобные рецепторы — распознают вирусную РНК в цитоплазме.
• Скавенджер-рецепторы — связывают модифицированные липопротеины и компоненты микробов.
• Лектиновые рецепторы C-типа — узнают углеводные структуры грибов и бактерий.

Активация PRR запускает сигнальные каскады (NF-κB, MAPK, IRF), приводящие к выработке провоспалительных цитокинов и интерферонов.

¶Клеточные механизмы

Основные клетки врождённого иммунитета — фагоциты и эффекторы, действующие немедленно.

Фагоцитоз — центральный механизм: клетка захватывает патоген, помещает его в фагосому, которая сливается с лизосомой, где микроорганизм разрушается активными формами кислорода и гидролитическими ферментами.

NK-клетки действуют иначе: они распознают снижение экспрессии молекул MHC I на поверхности клетки — признак вирусной инфекции или опухолевой трансформации — и запускают апоптоз через перфорин и гранзимы.

¶Гуморальные компоненты

Система комплемента — каскад из более чем тридцати белков плазмы, работающий по трём путям: классическому (через антитела), лектиновому (через маннозосвязывающий лектин) и альтернативному (спонтанная активация на поверхности микробов). Итог — опсонизация, лизис мембран и привлечение фагоцитов.

Кроме того, к врождённым факторам относят интерфероны I типа, противовирусные белки, лизоцим, дефензины и белки острой фазы.

¶Воспаление и связь с адаптивным иммунитетом

Активация врождённых рецепторов запускает воспалительную реакцию: расширение сосудов, повышение проницаемости, миграцию лейкоцитов. Дендритные клетки, поглотившие антиген, мигрируют в лимфоузлы и презентируют его T-лимфоцитам, тем самым связывая быстрый неспецифический ответ с медленным, но точным адаптивным. Цитокины врождённого иммунитета во многом определяют тип и силу последующего адаптивного ответа.

¶Клиническое значение

Нарушения врождённого иммунитета лежат в основе первичных иммунодефицитов, повышенной восприимчивости к инфекциям, аутоиммунных и аутовоспалительных заболеваний. Чрезмерная активация рецепторов вызывает септический шок и цитокиновый шторм. Понимание механизмов PRR используется при разработке вакцин и адъювантов, а также таргетных противовоспалительных препаратов.