Лефлуномид как базисный препарат¶

Лефлуномид — синтетическое иммуномодулирующее лекарственное средство, относящееся к группе базисных противоревматических препаратов (БПВП) и применяемое преимущественно для лечения ревматоидного артрита и псориатического артрита. По химической структуре представляет собой производное изоксазола; международное непатентованное наименование — лефлуномид (лат. leflunomidum). Препарат обладает антипролиферативным и противовоспалительным действием, замедляя прогрессирование деструкции суставов.

¶История и происхождение

Лефлуномид был разработан в 1970–1980-х годах в рамках поиска соединений с иммуносупрессивной активностью. Изначально его рассматривали как потенциальный гербицид и средство для борьбы с вредителями, однако впоследствии обнаружили выраженное воздействие на клеточный метаболизм лимфоцитов. Клинические испытания при ревматоидном артрите начались в конце 1980-х, а в 1998 году препарат был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). В России и странах Европы он вошёл в клиническую практику примерно в тот же период.

¶Механизм действия

Лефлуномид является пролекарством: после приёма внутрь он быстро метаболизируется в активное соединение — терифлуномид (A77 1726). Основной механизм связан с ингибированием фермента дигидрооротатдегидрогеназы, участвующего в синтезе пиримидиновых нуклеотидов de novo. Это приводит к торможению пролиферации активированных лимфоцитов — ключевых клеток аутоиммунного воспаления.

Дополнительно терифлуномид подавляет активность тирозинкиназ, влияет на сигнальные пути NF-κB и снижает продукцию провоспалительных цитокинов. Совокупный эффект выражается в уменьшении воспаления синовиальной оболочки и замедлении эрозивных изменений костей.

¶Показания

Основные показания к применению:

• ревматоидный артрит (в том числе при недостаточной эффективности или непереносимости метотрексата);
• псориатический артрит;
• в ряде случаев — другие аутоиммунные заболевания по решению врача.

При ревматоидном артрите лефлуномид применяют как в монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом и другими БПВП, а также с генно-инженерными биологическими препаратами.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь биодоступность составляет около 80 %. Максимальная концентрация в плазме достигается через 6–12 часов. Препарат связывается с белками плазмы более чем на 99 %. Метаболизируется в печени, период полувыведения активного метаболита длительный — около 15–18 суток. Выводится преимущественно через кишечник и почки. Из-за длительного периода полувыведения при необходимости быстрого снижения концентрации применяют «отмывочную» процедуру с холестирамином.

¶Дозировка и режим приёма

Стандартная схема для взрослых: в первые три дня — нагрузочная доза 100 мг в сутки, затем переход на поддерживающую дозу 20 мг в сутки. При плохой переносимости дозу снижают до 10 мг в сутки. Таблетки принимают внутрь независимо от приёма пищи. Существует также форма терифлуномида, применяемая при рассеянном склерозе, но это отдельный препарат с иными показаниями.

¶Побочные эффекты

Наиболее частые нежелательные реакции:

• диарея, тошнота, боли в животе;
• повышение артериального давления;
• головная боль, головокружение;
• кожная сыпь, алопеция;
• повышение активности печёночных ферментов.

Серьёзные риски включают гепатотоксичность, угнетение костномозгового кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения), интерстициальные заболевания лёгких, тяжёлые инфекции. Препарат обладает тератогенным действием, поэтому противопоказан при беременности и требует надёжной контрацепции.

¶Противопоказания и меры предосторожности

Лефлуномид не назначают при:

• беременности и в период грудного вскармливания;
• выраженной печёночной недостаточности;
• тяжёлом иммунодефиците;
• активных инфекциях;
• тяжёлых нарушениях функции костного мозга.

Во время лечения необходим регулярный контроль: общий анализ крови, биохимия печени, артериальное давление. Женщинам детородного возраста рекомендуется контрацепция в течение всего курса и определённого периода после его окончания.

¶Место в терапии

Лефлуномид занимает позицию одного из основных БПВП наряду с метотрексатом, сульфасалазином и гидроксихлорохином. Согласно клиническим рекомендациям, он может использоваться как препарат первой линии при непереносимости метотрексата или как компонент комбинированной терапии. По эффективности при ревматоидном артрите сопоставим с метотрексатом, но уступает ему по соотношению польза/риск у части пациентов.

¶Сравнение с метотрексатом

¶Интересные факты

• Название «лефлуномид» отражает химическую связь с фторсодержащими соединениями.
• Активный метаболит терифлуномид позже был зарегистрирован как самостоятельный препарат для лечения рассеянного склероза.
• Из-за длительного периода полувыведения препарат иногда называют «самоотмывающимся» только после специальной процедуры.