Темозоломид-ТЛ противоопухолевый препарат¶

Темозоломид-ТЛ — российский противоопухолевый лекарственный препарат на основе темозоломида, алкилирующего цитостатического средства. Выпускается в форме капсул для приёма внутрь и применяется главным образом для лечения злокачественных опухолей головного мозга. Относится к группе алкилирующих агентов (производных имидазотетразина), действующим веществом является темозоломид. Буквенное сочетание «ТЛ» в названии указывает на производителя — фармацевтическую компанию «Тева» (Teva), зарегистрировавшую торговое наименование.

¶Действующее вещество

Темозоломид — цитостатик, относящийся к алкилирующим противоопухолевым средствам второго поколения. Его молекула представляет собой производное имидазотетразина и способна проникать через гематоэнцефалический барьер, что делает препарат пригодным для терапии опухолей центральной нервной системы.

Механизм действия основан на алкилировании ДНК. В физиологических условиях темозоломид спонтанно гидролизуется с образованием активного метаболика — монометилтриазеноимидазолкарбоксамида (MTIC). Последний метилирует гуаниновые основания ДНК, преимущественно в позиции O6, а также N7. Метилирование O6-гуанина приводит к несоответствию спаривания оснований, разрывам цепи ДНК и, в конечном счёте, к блокированию репликации и гибели опухолевой клетки. Клетки с низкой активностью фермента O6-метилгуанин-ДНК-метилтрансферазы (MGMT) более чувствительны к действию препарата; гиперэкспрессия MGMT служит одним из механизмов резистентности.

¶Показания к применению

Основные показания к назначению темозоломида (в том числе в форме Темозоломид-ТЛ):

• впервые диагностированная мультиформная глиобластома — в комбинации с лучевой терапией с последующим применением в качестве монотерапии;
• рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома (например, анапластическая астроцитома, глиобластома) у взрослых;
• в ряде случаев — метастатические поражения центральной нервной системы и некоторые другие солидные опухоли (применение вне инструкции, по решению врачебного консилиума).

¶Формы выпуска и дозирование

Темозоломид-ТЛ выпускается в виде твёрдых желатиновых капсул с различной дозировкой — обычно 5, 20, 100, 140, 180 и 250 мг. Капсулы принимают внутрь, целиком, не разжёвывая, натощак (не менее чем за час до еды), поскольку пища снижает скорость и степень всасывания. Биодоступность при приёме внутрь接近 100 %.

Режим дозирования определяется индивидуально и зависит от схемы лечения:

Дозу корректируют в зависимости от гематологической токсичности и других нежелательных реакций.

¶Побочные эффекты и ограничения

Наиболее частые нежелательные реакции связаны с угнетением костномозгового кроветворения: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения. Миелосупрессия обычно носит отсроченный характер и достигает максимума через 3–6 недель от начала приёма, поэтому требуется регулярный контроль формулы крови.

Другие возможные побочные эффекты:

• тошнота и рвота (часто, требуют противорвотной профилактики);
• головная боль, утомляемость, сонливость;
• запор, диарея, анорексия;
• повышение активности печёночных ферментов;
• алопеция, кожная сыпь;
• повышенный риск оппортунистических инфекций, включая пневмоцистную пневмонию.

Препарат противопоказан при выраженной миелосупрессии, беременности и в период грудного вскармливания. Женщины и мужчины детородного возраста должны использовать надёжную контрацепцию во время и в течение нескольких месяцев после лечения. Темозоломид обладает мутагенным и потенциально канцерогенным действием.

¶Место в терапии глиом

Темозоломид занимает центральное место в лекарственном лечении глиобластомы. Ключевым доказательством эффективности стали результаты исследования EORTC 26981/NCIC CE.3, опубликованные в 2005 году: добавление темозоломида к лучевой терапии и последующая поддерживающая терапия увеличили медиану общей выживаемости пациентов с впервые диагностированной глиобластомой примерно с 12 до 15 месяцев. С тех пор схема «лучевая терапия + темозоломид» (так называемый протокол Stupp) остаётся стандартом первой линии.

Дженерические препараты, к которым относится Темозоломид-ТЛ, воспроизводят оригинальное средство (Темодал) после истечения патентной защиты. Они должны подтверждать биоэквивалентность оригиналу в рамках регистрационных требований. Наличие дженериков расширяет доступность терапии и снижает её стоимость.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь темозоломид быстро всасывается, максимальная концентрация в плазме достигается через 0,5–1,5 часа. Препарат слабо связывается с белками плазмы (около 15 %), хорошо распределяется в тканях и проникает через гематоэнцефалический барьер. Метаболизируется преимущественно в печени, выводится главным образом почками в виде метаболитов. Период полувыведения составляет около 1,8 часа. При нарушении функции печени или почек может потребоваться коррекция режима дозирования.

¶Хранение и обращение

Темозоломид-ТЛ хранят в защищённом от света месте при температуре не выше 25 °C, в недоступном для детей месте. Капсулы нельзя вскрывать или измельчать: содержимое обладает цитотоксическим действием, при попадании на кожу или слизистые вызывает раздражение. При работе с препаратом соблюдают стандартные меры предосторожности, принятые для цитостатиков. Срок годности и условия указаны на упаковке конкретной серии.

¶Нормативный статус

Темозоломид включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов ряда стран, отпускается по рецепту врача. Назначение и контроль терапии осуществляет врач-онколог или нейроонколог. Самолечение недопустимо.