Темозоломид — противоопухолевый препарат¶

Темозоломид — противоопухолевый лекарственный препарат из группы алкилирующих агентов, производное имидазотетразина. Применяется главным образом в нейроонкологии для лечения злокачественных глиом — наиболее агрессивных первичных опухолей головного мозга. Выпускается в форме капсул для приёма внутрь и порошка для приготовления раствора для внутривенного введения. Входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов.

¶Химическая природа и механизм действия

По химической структуре темозоломид представляет собой 3-метил-4-оксомидазо[5,1-d][1,2,3,5]тетразин-8-карбоксамид. Молекула относится к классу имидазотетразинов и является липофильной, что обеспечивает её способность проникать через гематоэнцефалический барьер — ключевое свойство для препарата, действующего в центральной нервной системе.

Механизм действия связан с алкилированием ДНК. В физиологических условиях (при нейтральном pH) темозоломид спонтанно гидролизуется с образованием активного метаболика — монометилтриазеноимидазолкарбоксамида (МТИК). Это соединение переносит метильную группу на гуаниновые основания ДНК, преимущественно в позицию O6 и, в меньшей степени, N7. Метилирование O6-гуанина приводит к несоответствию оснований при репликации, разрывам цепи ДНК и, в конечном счёте, к гибели опухолевой клетки. Клетки, способные эффективно удалять метильную группу с помощью фермента O6-метилгуанин-ДНК-метилтрансферазы (MGMT), обладают устойчивостью к препарату.

¶История разработки

Темозоломид был синтезирован в 1980-х годах в исследовательских лабораториях, связанных с Национальным институтом рака США. Изначально соединение рассматривалось как пероральный аналог дакарбазина — препарата, применявшегося при меланоме. Однако клинические исследования выявили его высокую эффективность именно при опухолях мозга.

В 1999 году темозоломид был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для лечения рецидивирующей анапластической астроцитомы у взрослых. В 2005 году последовало расширение показаний — применение при впервые диагностированной мультиформной глиобластоме в сочетании с лучевой терапией. В России препарат зарегистрирован и широко используется в онкологических и нейрохирургических центрах.

¶Применение в клинической практике

Основные показания к назначению:

• Мультиформная глиобластома — впервые диагностированная, в комбинации с лучевой терапией, затем в качестве поддерживающей монотерапии.
• Анапластическая астроцитома — при рецидиве или прогрессировании заболевания.
• Метастазы в головной мозг — в ряде схем лечения, в том числе при меланоме.
• Другие опухоли — исследуется применение при нейроэндокринных опухолях, лимфомах центральной нервной системы.

Стандартная схема при глиобластоме (так называемый протокол Stupp) включает одновременное проведение лучевой терапии и ежедневный приём темозоломида в дозе 75 мг/м² в течение 42 дней, после чего следует пауза и поддерживающая терапия по схеме 150–200 мг/м² в течение пяти дней каждые 28 дней. Число поддерживающих циклов может достигать шести и более.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь темозоломид быстро и практически полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация в плазме достигается примерно через час. Препарат хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер, создавая в ткани мозга концентрации, сопоставимые с плазменными. Метаболизируется преимущественно в печени, выводится почками. Период полувыведения составляет около 1,8 часа. Пища снижает скорость всасывания, поэтому препарат рекомендуется принимать натощак.

¶Побочные эффекты

Наиболее частые нежелательные реакции связаны с угнетением костномозгового кроветворения:

• Миелосупрессия — тромбоцитопения, нейтропения, анемия; наиболее выражена на 21–28 день цикла.
• Желудочно-кишечные расстройства — тошнота, рвота, запор, снижение аппетита.
• Общая симптоматика — утомляемость, головная боль, головокружение.
• Инфекционные осложнения — на фоне снижения иммунитета.

Реже наблюдаются гепатотоксичность, алопеция, кожные реакции. При длительном применении повышается риск вторичных опухолей. Требуется регулярный контроль формулы крови.

¶Лекарственные взаимодействия и особенности

Темозоломид усиливает миелотоксичность при одновременном применении с другими цитостатиками и лучевой терапией. Совместный приём с вальпроевой кислотой может повышать риск угнетения кроветворения. Препарат противопоказан при выраженной миелосупрессии, беременности и в период грудного вскармливания.

Существенное значение имеет определение статуса MGMT — эпигенетического маркера, влияющего на чувствительность опухоли к препарату. Метилирование промотора гена MGMT ассоциировано с лучшим ответом на терапию и более длительной выживаемостью пациентов.

¶Значение и перспективы

Темозоломид остаётся одним из немногих химиотерапевтических агентов, эффективных при первичных опухолях мозга, и входит в стандарты лечения глиобластомы во всём мире. Ведутся исследования комбинаций препарата с таргетными средствами, ингибиторами контрольных точек и вакцинами. Разрабатываются новые формы доставки, включая локальные имплантаты и наночастицы, что связано с необходимостью преодолевать гематоэнцефалический барьер и снижать системную токсичность.