Протокол Stupp в лечении глиобластомы¶

Протокол Stupp — стандартизированная схема комбинированного лечения глиобластомы (глиобластомы мультиформе), включающая максимально возможное хирургическое удаление опухоли, последующую лучевую терапию с одновременным приёмом темозоломида и адъювантную (поддерживающую) химиотерапию темозоломидом. Схема была предложена по результатам клинического исследования, опубликованного в 2005 году в журнале New England Journal of Medicine группой исследователей под руководством Роджера Штуппа (Roger Stupp), и с тех пор остаётся базовым стандартом первой линии терапии для впервые выявленной глиобластомы у взрослых.

¶История и происхождение

До начала 2000-х годов медиана общей выживаемости пациентов с глиобластомой при стандартном лечении (хирургия и лучевая терапия) составляла около 12 месяцев. В 2005 году были опубликованы результаты международного рандомизированного исследования III фазы, в котором сравнивались две группы: пациенты, получавшие только лучевую терапию, и пациенты, получавшие лучевую терапию в сочетании с темозоломидом (пероральным алкилирующим цитостатиком). Включение темозоломида позволило увеличить медиану общей выживаемости до 14,6 месяца против 12,1 месяца в контрольной группе, а двухлетняя выживаемость выросла с 10,4 % до 26,5 %. Эти данные легли в основу протокола, получившего имя руководителя исследования.

¶Структура протокола

Протокол Stupp включает три последовательных этапа.

¶Хирургическое вмешательство

Первым этапом выполняется максимально безопасная резекция опухоли с целью циторедукции. Радикальное удаление всей опухолевой ткани обычно невозможно из-за инфильтративного роста глиобластомы в окружающее вещество мозга, поэтому операция носит паллиативно-циторедуктивный характер. При невозможности резекции (например, при локализации в функционально значимых зонах) ограничиваются биопсией.

¶Одновременная химиолучевая терапия

Второй этап начинается через 2–6 недель после операции и длится около 6 недель. Проводится фракционная лучевая терапия на ложе опухоли и зону перифокального отёка суммарной очаговой дозой 60 Гр (30 фракций по 2 Гр). Параллельно назначается темозоломид перорально в дозе 75 мг/м² поверхности тела ежедневно, включая выходные дни.

¶Адъювантная химиотерапия

После завершения химиолучевого этапа и перерыва следует поддерживающая монотерапия темозоломидом по схеме 150 мг/м² в первые 5 дней каждого 28-дневного цикла; при хорошей переносимости дозу повышают до 200 мг/м². Число циклов в оригинальном исследовании достигало шести, однако в клинической практике при удовлетворительном состоянии пациента лечение нередко продолжают дольше.

¶Модификации и дополнения

Со временем базовый протокол дополнился рядом опций. При наличии метилирования промотора гена MGMT (маркёр чувствительности к алкилирующим агентам) эффективность темозоломида существенно выше. Для пациентов пожилого возраста и ослабленных больных применяются укороченные курсы лучевой терапии. В ряде случаев к терапии добавляют препараты, воздействующие на ангиогенез, в частности бевацизумаб, хотя их влияние на общую выживаемость остаётся предметом дискуссий. Активно изучаются методы электрической терапии опухолевых полей (TTF) и иммунотерапии.

¶Значение и ограничения

Протокол Stupp стал первым за десятилетия вмешательством, достоверно улучшившим выживаемость при глиобластоме, и до настоящего времени служит контрольной группой сравнения в большинстве новых клинических исследований. Основные ограничения — высокая токсичность (гематологическая, гепатотоксичность), необходимость сохранного общего состояния пациента и неизбежный рецидив заболевания, поскольку схема не обеспечивает излечения. Медиана выживаемости даже при полном соблюдении протокола редко превышает 15–20 месяцев, что стимулирует поиск принципиально новых подходов к терапии.