Темозоломид — противоопухолевый препарат¶

Темозоломид — противоопухолевый лекарственный препарат алкилирующего типа действия, применяемый преимущественно для лечения злокачественных опухолей головного мозга. Относится к классу имидазотетразинов, является производным дакарбазина. Выпускается в форме капсул для приёма внутрь и порошка для приготовления раствора для внутривенного введения. Входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов.

¶Химическая характеристика

По химическому строению темозоломид — это 3-метил-4-оксомидазо[5,1-d][1,2,3,5]тетразин-8-карбоксамид. Молекулярная масса составляет около 194,15 г/моль. Вещество представляет собой порошок от белого до светло-розового или светло-бежевого цвета, практически нерастворимый в воде, малорастворимый в спиртах.

Препарат был синтезирован в 1980-х годах в рамках исследований производных дакарбазина, проявляющих противоопухолевую активность. Одним из разработчиков считается Малкольм Стивенс, работавший в Великобритании. Первоначально соединение рассматривалось как потенциальное средство для лечения меланомы, однако позднее его основное применение сместилось в нейроонкологию.

¶Механизм действия

Темозоломид относится к алкилирующим агентам. После приёма внутрь он быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте и при физиологических значениях pH подвергается спонтанному гидролизу с образованием активного метаболита — монометилтриазеноимидазолкарбоксамида (MTIC). Этот метаболит далее распадается с образованием реакционноспособного метилдиазониевого катиона, который способен метилировать молекулы ДНК.

Основная точка приложения — гуаниновые основания ДНК. Метилирование в положении O6 гуанина приводит к неверному спариванию оснований, разрывам цепи ДНК и, в конечном счёте, к гибели опухолевой клетки. Ключевую роль в устойчивости опухоли к препарату играет фермент O6-метилгуанин-ДНК-метилтрансфераза (MGMT): высокая активность этого фермента снижает эффективность терапии, тогда как эпигенетическое «замолкание» гена MGMT (метилирование промотора) связано с лучшим ответом на лечение.

¶Показания и применение

Основное показание — злокачественные глиомы, прежде всего глиобластома (мультиформная глиобластома) и анапластическая астроцитома. Препарат применяется:

• одновременно с лучевой терапией у взрослых с впервые диагностированной глиобластомой;
• в качестве монотерапии при рецидиве или прогрессировании глиобластомы и анапластической астроцитомы после стандартной терапии;
• при метастатической меланоме (в ряде схем, в том числе в комбинации);
• при некоторых других опухолях в рамках клинических исследований и off-label применения.

Стандартная схема при глиобластоме, известная как протокол Штиуппа, включает ежедневный приём препарата параллельно с облучением, затем — поддерживающие циклы в течение нескольких месяцев. Дозировка рассчитывается по площади поверхности тела.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь темозоломид быстро и практически полностью всасывается; биодоступность близка к 100 %. Максимальная концентрация в плазме достигается примерно через час. Препарат хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер, что принципиально важно для лечения опухолей мозга. Метаболизируется преимущественно в печени, выводится почками. Период полувыведения составляет около 1,8 часа.

¶Побочные эффекты

Наиболее частые нежелательные реакции связаны с угнетением костномозгового кроветворения:

• миелосупрессия (лейкопения, тромбоцитопения, анемия), достигающая максимума через несколько недель после начала цикла;
• тошнота и рвота;
• повышенная утомляемость, головная боль;
• запоры, диарея, потеря аппетита;
• реже — гепатотоксичность, инфекционные осложнения, алопеция.

Требуется регулярный контроль формулы крови. При выраженной миелосупрессии дозу снижают или лечение прерывают. Препарат противопоказан при беременности, тяжёлой недостаточности костного мозга и повышенной чувствительности к компонентам.

¶Лекарственные взаимодействия

Темозоломид метаболизируется в основном путём химического гидролиза, а не ферментами цитохрома P450, что снижает риск классических лекарственных взаимодействий. Тем не менее одновременное применение с другими миелотоксичными средствами усиливает угнетение кроветворения. Вальпроевая кислота, иногда назначаемая пациентам с опухолями мозга для профилактики судорог, может повышать риск гематологической токсичности.

¶Значение в медицине

Темозоломид стал одним из немногих химиотерапевтических препаратов, доказавших способность увеличивать выживаемость при глиобластоме — одной из наиболее агрессивных и плохо поддающихся лечению опухолей человека. Внедрение протокола с темозоломидом в клиническую практику в середине 2000-х годов заметно изменило стандарты лечения этой патологии. Препарат хорошо переносится в амбулаторных условиях благодаря пероральной форме.

Ограничения связаны с развитием резистентности (в том числе через активность MGMT), рецидивами и относительно скромным приростом общей выживаемости. Ведутся исследования комбинаций темозоломида с таргетными и иммунотерапевтическими препаратами, а также поиск биомаркеров, позволяющих предсказать ответ на лечение.