Сульфанилмочевинные сахароснижающие препараты¶

Сульфанилмочевинные сахароснижающие — группа пероральных гипогликемических лекарственных средств, применяемых главным образом для лечения сахарного диабета 2-го типа. Действующее начало этих препаратов — производные сульфонилмочевины (сульфанилмочевины), которые стимулируют секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы. Класс относится к секретагогам инсулина и занимает одно из центральных мест в фармакотерапии диабета наряду с бигуанидами, тиазолидиндионами и ингибиторами натрий-глюкозного котранспортёра 2-го типа.

¶История

Гипогликемическое действие сульфонилуреидных соединений было обнаружено случайно. В 1942 году французский врач Марсель Жанбон наблюдал снижение уровня глюкозы у пациентов, получавших сульфаниламидный препарат для лечения тифоидных инфекций. В 1946 году в клинике Монпелье было отмечено, что производное сульфаниламида — сульфадиазин — вызывало гипогликемию у больных. Первым препаратом этой группы, применённым при диабете, стал карбутамид (1955). В 1956 году появился толбутамид — первое средство, вошедшее в широкую клиническую практику. В дальнейшем были синтезированы препараты второго поколения (глибенкламид, глипизид, гликлазид), а затем и третьего (глимепирид), обладающие большей активностью и лучшей переносимостью.

¶Механизм действия

Основной эффект сульфонилмочевинных препаратов реализуется через АТФ-чувствительные калиевые каналы (K_ATP) мембраны бета-клеток. Препарат связывается с регуляторной субъединицей канала — рецептором сульфонилмочевины (SUR1), что приводит к закрытию канала. В результате внутриклеточная концентрация ионов калия возрастает, мембрана деполяризуется, открываются потенциалзависимые кальциевые каналы, ионы кальция поступают внутрь клетки и запускают экзоцитоз инсулинсодержащих гранул. Таким образом, препараты стимулируют высвобождение инсулина независимо от уровня глюкозы, но их эффект усиливается в присутствии глюкозы.

Поскольку механизм требует функционирующих бета-клеток, препараты эффективны при сохранённой остаточной секреции инсулина. При сахарном диабете 1-го типа и при полной утрате функции бета-клеток они неэффективны. Помимо усиления секреции инсулина, сульфонилмочевины могут незначительно повышать чувствительность периферических тканей к инсулину.

¶Классификация

Препараты делят на поколения, различающиеся по активности и структуре.

Глибенкламид (глибурид) — один из наиболее активных препаратов; применяется в относительно низких дозах. Гликлазид и глимепирид отличаются дополнительными свойствами: гликлазид проявляет антиоксидантные эффекты, глимепирид обладает высокой селективностью к SUR1 и меньшим влиянием на сердечно-сосудистую систему.

¶Фармакокинетика

Большинство препаратов хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте, связываются с белками плазмы (особенно с альбумином) на 90–99 %. Метаболизируются преимущественно в печени, выводятся почками и частично с желчью. Длительность действия варьирует от нескольких часов (толбутамид) до суток и более (глимепирид, глибенкламид). Это определяет кратность приёма — от одного до трёх раз в сутки. При почечной и печёночной недостаточности возможна кумуляция и риск гипогликемии.

¶Показания и применение

Основное показание — сахарный диабет 2-го типа при неэффективности диеты и физической активности у пациентов с сохранённой секрецией инсулина. Препараты применяются как в монотерапии, так и в комбинации с метформином, инсулином, ингибиторами ДПП-4 и другими средствами. Сульфонилмочевины остаются одним из наиболее доступных классов гипогликемических средств, широко используемых в странах с ограниченными ресурсами.

¶Побочные эффекты и риски

Наиболее серьёзное нежелательное явление — гипогликемия, особенно при пропуске приёма пищи, алкоголе, почечной недостаточности и у пожилых пациентов. Возможны также:

• прибавка массы тела;
• тошнота, диспепсия;
• кожные аллергические реакции;
• редко — гематологические нарушения (лейкопения, тромбоцитопения);
• холестатическая желтуха (редко).

При длительном применении наблюдается вторичная неэффективность, связанная с прогрессирующим снижением функции бета-клеток.

¶Противопоказания

К абсолютным противопоказаниям относят сахарный диабет 1-го типа, диабетический кетоацидоз, беременность и период лактации, тяжёлую почечную и печёночную недостаточность, индивидуальную непереносимость сульфаниламидов. Осторожность требуется при хирургических вмешательствах, инфекциях и состояниях, сопровождающихся повышенной потребностью в инсулине.

¶Значение и ограничения

Сульфонилмочевины долгое время были основой пероральной терапии диабета 2-го типа. Их преимущества — доступность, доказанная эффективность в снижении уровня глюкозы и относительно низкая стоимость. Ограничения связаны с риском гипогликемии, прибавкой веса и вторичной неэффективностью. Современные клинические рекомендации отдают предпочтение препаратам с более благоприятным профилем безопасности (метформин, ингибиторы SGLT2, агонисты рецепторов ГПП-1) у пациентов с высоким сердечно-сосудистым и почечным риском, однако сульфонилмочевины сохраняют роль в качестве недорогой альтернативы.