Агонисты рецепторов ГПП-1¶

Агонисты рецепторов ГПП-1 — класс лекарственных средств, которые связываются с рецепторами глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и воспроизводят его физиологические эффекты. Применяются преимущественно для лечения сахарного диабета 2-го типа и ожирения. Действующее вещество этой группы может быть получено как синтетическим путём, так и быть аналогом человеческого гормона.

¶Физиологическая основа

ГПП-1 — инкретиновый гормон, вырабатываемый L-клетками тонкой кишки в ответ на поступление пищи. Он усиливает глюкозозависимую секрецию инсулина, подавляет секрецию глюкагона, замедляет опорожнение желудка и снижает аппетит через воздействие на гипоталамус. Нативный ГПП-1 быстро разрушается ферментом дипептидилпептидазой-4 (ДПП-4), поэтому период его полувыведения составляет около 1–2 минут. Агонисты рецепторов ГПП-1 устойчивы к этому ферменту, что обеспечивает длительное действие.

¶История

Первый препарат группы — эксенатид, синтезированный на основе белка слюны жилатье (Heloderma suspectum), был одобрен в США в 2005 году. В 2009–2010 годах появились лираглутид (аналог человеческого ГПП-1) и первые препараты пролонгированного действия. В 2010-х и 2020-х годах разработаны семаглутид, дулаглутид, тирзепатид (двойной агонист ГПП-1 и ГИП) и другие средства.

¶Классификация

По происхождению выделяют:

• Эксенатид-подобные — на основе белка ядозуба (эксенатид, ликсисенатид).
• Аналоги человеческого ГПП-1 — лираглутид, семаглутид, дулаглутид.

По длительности действия:

По селективности: моноагонисты (только ГПП-1) и двойные/тройные агонисты (например, тирзепатид — ГПП-1 и ГИП).

¶Механизм действия

Препараты связываются с рецептором ГПП-1, сопряжённым с G-белком, активируя аденилатциклазу и повышая уровень циклического АМФ в клетке. Это стимулирует секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы только при повышенном уровне глюкозы, что снижает риск гипогликемии. Одновременно подавляется выработка глюкагона, замедляется эвакуация содержимого желудка и формируется чувство насыщения.

¶Применение

Основные показания:

• Сахарный диабет 2-го типа — в качестве монотерапии или в комбинации с метформином, инсулином и другими средствами.
• Ожирение и избыточная масса тела — при наличии сопутствующих метаболических нарушений.
• Снижение сердечно-сосудистых рисков у пациентов с диабетом (доказано для ряда препаратов).
• Неалкогольная жировая болезнь печени — изучается как перспективное направление.

¶Побочные эффекты

Наиболее частые нежелательные реакции связаны с желудочно-кишечным трактом: тошнота, рвота, диарея, запор, снижение аппетита. Обычно они выражены в начале терапии и ослабевают при постепенном повышении дозы. Реже отмечаются панкреатит, желчнокаменная болезнь, реакции в месте инъекции. При быстром снижении массы тела возможна потеря мышечной ткани. Ряд препаратов выпускается только в инъекционной форме, некоторые — в таблетированной.

¶Значение

Агонисты рецепторов ГПП-1 стали одним из наиболее динамично развивающихся классов противодиабетических средств. Их применение существенно расширило возможности контроля гликемии и массы тела, а также снижения сердечно-сосудистых осложнений. Дальнейшие исследования направлены на создание пероральных форм, комбинированных препаратов и расширение показаний.