Тирзепатид как двойной агонист¶

Тирзепатид — синтетический пептидный препарат, являющийся двойным агонистом рецепторов глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП) и глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1). Применяется для лечения сахарного диабета 2-го типа и ожирения. Молекула разработана американской фармацевтической компанией Eli Lilly; международное непатентованное наименование закреплено за ней в 2018 году.

¶Механизм действия

Тирзепатид представляет собой одноцепочечный модифицированный пептид из 39 аминокислотных остатков, полученный на основе нативного ГИП. Молекула не гликозилирована и содержит неприродные аминокислоты, повышающие устойчивость к ферментативному расщеплению дипептидилпептидазой-4. За счёт этого период полувыведения составляет около пяти суток, что позволяет вводить препарат один раз в неделю.

Одновременная активация двух рецепторов даёт синергетический эффект:

• ГПП-1-рецепторы снижают секрецию глюкагона, замедляют опорожнение желудка и уменьшают аппетит через центры насыщения в гипоталамусе.
• ГИП-рецепторы усиливают глюкозозависимую секрецию инсулина и дополнительно влияют на липидный обмен и распределение жировой ткани.

Комбинация двух механизмов обеспечивает более выраженное снижение массы тела по сравнению с селективными агонистами ГПП-1.

¶Клинические исследования

Эффективность тирзепатида изучалась в программе SURPASS (сахарный диабет 2-го типа) и программе SURMOUNT (ожирение и избыточная масса тела).

В исследованиях SURPASS тирзепатид превосходил по гликемическому контролю селмаглутид и дулаглутид, а в SURMOUNT-1 показал наивысшую среди на тот момент препаратов этого класса динамику снижения веса.

¶Показания и формы выпуска

Препарат одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 2022 году для лечения диабета 2-го типа под торговым наименованием Mounjaro, а в 2023 году — для контроля массы тела под наименованием Zepbound. Выпускается в виде раствора для подкожных инъекций в предварительно заполненных шприц-ручках с дозировками от 2,5 до 15 мг.

¶Побочные эффекты

Наиболее частые нежелательные реакции связаны с желудочно-кишечным трактом: тошнота, диарея, рвота, запор, снижение аппетита. Они обычно ослабевают по мере титрации дозы. Реже отмечаются реакции в месте инъекции, тахикардия, желчнокаменная болезнь. Как и другие агонисты ГПП-1, препарат требует осторожности при панкреатите в анамнезе и не изучался у беременных.

¶Место в классе инкретиновых препаратов

Тирзепатид относится к поколению так называемых двойных, или дуальных, агонистов инкретиновых рецепторов. К этому же классу близок семаглутид, однако он селективен по ГПП-1. Разрабатываются также тройные агонисты (ГИП/ГПП-1/глюкагон), например ретатрутид. Тирзепатид остаётся одним из наиболее изученных представителей двойной активации рецепторов и широко применяется в клинической практике в США, странах Европейского союза и ряде других государств.