Глюкагоноподобный пептид-1 и его аналоги¶

Глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1, англ. glucagon-like peptide-1, GLP-1) — гормон пептидной природы, вырабатываемый энтероэндокринными L-клетками тонкого кишечника в ответ на приём пищи. Относится к классу инкретинов — гормонов, усиливающих секрецию инсулина при попадании глюкозы в кровь. Синтетические аналоги ГПП-1 применяются в терапии сахарного диабета 2-го типа и ожирения.

¶Физиология

ГПП-1 образуется при посттрансляционном расщеплении проглюкагона — белка-предшественника, из которого также получается глюкагон. Основная активная форма у человека — ГПП-1(7-36)амид. Секреция стимулируется поступлением питательных веществ (особенно углеводов и жиров) в просвет кишечника.

Действие гормона реализуется через рецептор GLP-1R, сопряжённый с G-белком. Ключевые эффекты:

• стимуляция глюкозозависимой секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы;
• подавление секреции глюкагона α-клетками;
• замедление опорожнения желудка;
• снижение аппетита через воздействие на центры насыщения в гипоталамусе.

Собственный ГПП-1 быстро разрушается ферментом дипептидилпептидазой-4 (ДПП-4): период полувыведения составляет 1–2 минуты, что исключает его прямое терапевтическое использование.

¶Аналоги

Для преодоления быстрой деградации созданы синтетические аналоги — агонисты рецептора GLP-1 с удлинённым действием. Их разделяют по происхождению и кратности введения.

Модификации (ацилирование жирными кислотами, замена аминокислот) повышают устойчивость к ДПП-4 и связывание с альбумином плазмы, продлевая действие до нескольких суток.

¶Применение

Агонисты GLP-1 применяются при сахарном диабете 2-го типа: они снижают уровень гликированного гемоглобина, не вызывая гипогликемии, и способствуют умеренному снижению массы тела. Ряд препаратов (лираглутид, семаглутид, тирзепатид) одобрены для лечения ожирения. Отдельные представители исследуются при неалкогольной жировой болезни печени и для снижения сердечно-сосудистого риска.

¶Побочные эффекты

Наиболее частые нежелательные реакции — тошнота, рвота, диарея, запор, возникающие в начале терапии. Реже отмечаются pancreatitis, образование антител к препарату. Комбинирование с производными сульфонилмочевины или инсулином повышает риск гипогликемии.

¶История

Инкретиновый эффект описан в 1960-х годах. Сам ГПП-1 выделен в 1980-х. Первый аналог — эксенатид — одобрен в США в 2005 году. С 2010-х получили распространение препараты недельного действия, а с 2020-х — двойные и тройные агонисты инкретиновых рецепторов.