Тиазолидиндионы как класс антидиабетических препаратов¶

Тиазолидиндионы (ТЗД), также известные как глитазоны, — это класс пероральных гипогликемических лекарственных средств, применяемых для лечения сахарного диабета 2-го типа. Химически они представляют собой производные пятичленного гетероцикла тиазолидин-2,4-диона. Основной механизм действия связан с активацией ядерных рецепторов PPAR-γ (рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом, гамма-изоформа), что повышает чувствительность периферических тканей к инсулину. К наиболее известным представителям класса относятся пиоглитазон и росиглитазон.

¶История

Первые соединения с тиазолидиндионовым ядром были синтезированы в 1970-х годах в ходе поиска гиполипидемических средств. В 1982 году японская компания Takeda описала циглитазон — первый препарат класса, продемонстрировавший способность снижать уровень глюкозы крови. Циглитазон не был одобрен для клинического применения из-за гепатотоксичности.

В 1997 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило троglitазон, однако в 2000 году он был отозван из-за случаев фульминантной печёночной недостаточности. В 1999 году одобрение получили росиглитазон и пиоглитазон. Росиглитазон был отозван в Европе в 2010 году, а в США его применение существенно ограничили в связи с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений. Пиоглитазон остаётся в клинической практике.

¶Механизм действия

Тиазолидиндионы являются высокоселективными агонистами ядерного рецептора PPAR-γ, который преимущественно экспрессируется в адипоцитах, макрофагах и клетках сосудистой стенки. Активация рецептора приводит к изменению транскрипции ряда генов, регулирующих метаболизм липидов и глюкозы.

Ключевые эффекты:

• повышение чувствительности мышечной и жировой ткани к инсулину;
• увеличение захвата глюкозы периферическими тканями;
• снижение продукции глюкозы печенью;
• перераспределение жировой ткани с висцерального на подкожное депо;
• повышение уровня адипонектина и снижение уровня фактора некроза опухоли α;
• умеренное снижение артериального давления и улучшение липидного профиля.

Действие препаратов не связано со стимуляцией секреции инсулина, поэтому они не вызывают гипогликемию при монотерапии.

¶Представители класса

¶Применение

Пиоглитазон применяется как монотерапия или в комбинации с метформином, производными сульфонилуреи, ингибиторами ДПП-4 и инсулином. Суточная доза составляет 15–45 мг. Препарат может использоваться у пациентов с инсулинорезистентностью и метаболическим синдромом.

Отдельного внимания заслуживает применение пиоглитазона при неалкогольной жировой болезни печени: исследования демонстрируют улучшение гистологической картины и снижение активности ферментов.

¶Побочные эффекты и риски

Наиболее характерные нежелательные реакции:

• задержка жидкости и периферические отёки;
• увеличение массы тела;
• повышение риска сердечной недостаточности;
• повышение риска переломов у женщин в постменопаузе;
• повышение риска рака мочевого пузыря (обсуждается, данные противоречивы);
• гепатотоксичность (у троглитазона и циглитазона).

Задержка натрия и воды связана с активацией PPAR-γ в собирательных трубочках почек и повышением реабсорбции. Это ограничивает применение у пациентов с сердечной недостаточностью III–IV функционального класса.

¶Критика и ограничения

После публикации метаанализа 2007 года, показавшего повышение риска инфаркта миокарда при приёме росиглитазона, класс в целом подвергся пересмотру. Регуляторные органы ужесточили требования к кардиоваскулярной безопасности. В результате росиглитазон был выведен с рынка в Европе, а применение пиоглитазона сопровождается обязательным мониторингом функции печени и сердечно-сосудистой системы.

Современные руководства рассматривают пиоглитазон как препарат второй или третьей линии, уступающий метформину и ингибиторам SGLT2 по безопасности. Тем не менее, при инсулинорезистентности и сопутствующей патологии печени он сохраняет клиническую ценность.

¶Значение в фармакологии

Тиазолидиндионы стали первым классом препаратов, действие которых направлено на патогенетический механизм инсулинорезистентности, а не на стимуляцию секреции инсулина. Изучение их механизма способствовало развитию концепции селективных модуляторов PPAR и созданию двойных агонистов PPAR-α/γ. Опыт применения глитазонов подчеркнул необходимость долгосрочной оценки кардиоваскулярной безопасности гипогликемических средств.