Саквинавир-Амедарт как антиретровирусный препарат¶

Саквинавир-Амедарт — торговое наименование комбинированного антиретровирусного лекарственного средства, содержащего два действующих вещества: саквинавир (ингибитор протеазы ВИЧ) и ритонавир в низкой дозе, выполняющий роль фармакокинетического усилителя. Препарат применялся в составе высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) для лечения ВИЧ-инфекции у взрослых и детей. Выпускался в форме капсул для приёма внутрь и был зарегистрирован рядом национальных регуляторов, включая FDA (США) и Европейское агентство по лекарственным средствам. К середине 2010-х годов препарат был снят с производства в большинстве стран из-за появления более удобных и безопасных схем лечения.

¶Состав и действующие вещества

Препарат относится к классу комбинированных антиретровирусных средств с фиксированной комбинацией двух компонентов.

Саквинавир подавляет фермент протеазу ВИЧ-1, необходимый для расщепления вирусных полипротеинов на функциональные белки. Без этого процесса образуются незрелые, неинфекционные вирусные частицы. Ритонавир в субтерапевтической дозе не оказывает самостоятельного противовирусного эффекта, но блокирует метаболизм саквинавира в печени через систему цитохрома P450 (изофермент CYP3A4), что значительно повышает его концентрацию в плазме крови и удлиняет период полувыведения.

¶История разработки

Саквинавир был синтезирован в конце 1980-х годов исследователями компании Hoffmann-La Roche и стал одним из первых одобренных ингибиторов протеазы ВИЧ. В 1995 году FDA одобрила саквинавир (торговое название Invirase) для применения у взрослых пациентов. Первоначальная форма — твёрдые желатиновые капсулы — обладала низкой биодоступностью, что требовало приёма больших доз и частого режима дозирования.

В 1997 году была одобрена мягкая желатиновая капсула (торговое название Fortovase), обеспечивавшая лучшую абсорбцию. Однако и она требовала приёма вместе с жирной пищей и вызывала выраженные желудочно-кишечные побочные эффекты.

Комбинация саквинавира с низкодозным ритонавиром (торговое название Invirase с ритонавиром, в некоторых странах — Saquinavir-AMEDART) стала стандартом усиления фармакокинетики в конце 1990-х — начале 2000-х годов. Именно в такой форме препарат применялся в клинической практике в ряде стран, включая Россию, где он поставлялся под наименованием «Саквинавир-Амедарт».

¶Механизм действия

Саквинавир конкурентно ингибирует активный центр протеазы ВИЧ-1. Константа ингибирования (Ki) составляет порядка 0,1–1 нМ. Препарат активен в отношении ВИЧ-1, включая штаммы, устойчивые к нуклеозидным аналогам (зидовудин, ламивудин), но не обладает активностью против ВИЧ-2.

Ритонавир, добавляемый в дозе 100 мг, повышает площадь под фармакокинетической кривой (AUC) саквинавира в 20–30 раз. Это позволяет снизить суточную дозу саквинавира с 3600–7200 мг (монотерапия) до 2000 мг в комбинации и сократить число приёмов с трёх до двух раз в сутки.

¶Показания и режим дозирования

Препарат применялся в составе комбинированной антиретровирусной терапии у взрослых и детей старше 16 лет с подтверждённой ВИЧ-1-инфекцией. Стандартная схема: саквинавир 1000 мг + ритонавир 100 мг два раза в сутки внутрь, желательно во время еды.

Комбинация назначалась в сочетании с двумя нуклеозидными аналогами (например, зидовудин + ламивудин) или с другими антиретровирусными препаратами по решению лечащего врача.

¶Побочные эффекты и ограничения

Наиболее частые нежелательные реакции:

• диарея, тошнота, боль в животе (у 40–60 % пациентов);
• повышение уровня трансаминаз (АЛТ, АСТ);
• гиперлипидемия (повышение триглицеридов и холестерина);
• периферическая нейропатия;
• липодистрофия при длительном применении.

Саквинавир является субстратом и ингибитором CYP3A4, поэтому имеет многочисленные лекарственные взаимодействия. Противопоказан с рифампицином, зверобоем, некоторыми антиаритмиками и антигистаминными средствами. Не рекомендуется при тяжёлой печёночной недостаточности.

¶Место в терапии ВИЧ-инфекции

В эпоху ранней ВААРТ (1996–2005) усиленный саквинавир входил в число схем первой линии наряду с комбинациями на основе индинавира, нелфинавира и лопинавира/ритонавира. Однако уже к середине 2000-х годов он уступил место более удобным препаратам: атазанавиру, дарунавиру, а затем и ингибиторам интегразы (ралтегравир, долутегравир), которые обладают лучшей переносимостью, меньшим числом взаимодействий и более простым режимом приёма.

К 2010-м годам саквинавир практически вышел из клинической практики в странах с доступом к современным схемам. Производство оригинального препарата было прекращено; в некоторых странах сохранялись дженерики. ВОЗ исключила саквинавир из рекомендаций по лечению ВИЧ-инфекции.

¶Значение

Саквинавир-Амедарт представляет собой пример одного из первых комбинированных антиретровирусных препаратов, в котором была реализована стратегия фармакокинетического усиления («бустирования») с помощью ритонавира. Этот подход впоследствии стал стандартом для всего класса ингибиторов протеазы и позволил существенно повысить эффективность терапии ВИЧ-инфекции в конце 1990-х — начале 2000-х годов, когда ВААРТ только внедрялась в широкую практику. Препарат сыграл историческую роль в снижении смертности от СПИДа, хотя и был вытеснен более совершенными средствами.