Саквинавир как ингибитор протеазы ВИЧ¶

Саквинавир — синтетический противовирусный препарат, относящийся к классу ингибиторов протеазы ВИЧ. Применяется в составе комбинированной антиретровирусной терапии (АРТ) для лечения ВИЧ-инфекции у взрослых и детей. Химически представляет собой пептидомиметик с молекулярной формулой C₃₈H₅₀N₆O₅ и молярной массой около 670,8 г/моль. Международное непатентованное наименование — саквинавир; выпускается в форме мезилата (саквинавира мезилат).

¶Механизм действия

Протеаза ВИЧ — фермент, расщепляющий вирусный полипротеин Gag-Pol на отдельные функциональные белки (матриксный, капсидный, нуклеокапсидный, обратную транскриптазу, интегразу). Без этого расщепления формируются незрелые, неинфекционные вирусные частицы.

Саквинавир является конкурентным ингибитором этого фермента: его пептидомиметическая структура имитирует участок расщепления полипротеина и связывается с активным центром протеазы, блокируя её каталитическую активность. В результате вирусные частицы выходят из клетки незрелыми и теряют способность инфицировать новые клетки. Препарат действует на стадии сборки и созревания вириона, то есть на позднем этапе репликативного цикла.

¶Фармакокинетика

Саквинавир принимается внутрь. Биодоступность при приёме с пищей значительно повышается — препарат рекомендуют принимать вместе с едой с высоким содержанием жиров. Метаболизируется в печени системой цитохрома P450, преимущественно изоферментом CYP3A4. Это определяет многочисленные лекарственные взаимодействия. Период полувыведения составляет примерно 1–2 часа, что требует частого приёма (обычно три раза в сутки в стандартных схемах). Выводится главным образом через кишечник с желчью.

¶Применение и история

Саквинавир был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в декабре 1995 года и стал первым в мире ингибитором протеазы ВИЧ, разрешённым к клиническому применению. Его внедрение ознаменовало начало эры высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) — комбинации из трёх и более препаратов разных классов. Это резко снизило смертность от СПИД-ассоциированных заболеваний во второй половине 1990-х годов в развитых странах.

В современных схемах саквинавир используется ограниченно: его вытеснили более удобные ингибиторы протеазы (например, ритонавир-бустированные дарунавир, атазанавир, лопинавир) с лучшей переносимостью и более простым режимом дозирования. Тем не менее препарат сохраняет значение как исторически первый представитель класса и входит в некоторые резервные схемы, а также в рекомендации ВОЗ для отдельных категорий пациентов.

¶Побочные эффекты и взаимодействия

К типичным нежелательным реакциям относятся:

• диарея, тошнота, боли в животе;
• повышение активности печёночных ферментов;
• гипергликемия и нарушения липидного обмена;
• периоральный парестезии;
• липодистрофия при длительном приёме.

Как мощный ингибитор CYP3A4, саквинавир повышает концентрацию многих одновременно принимаемых лекарств (риск токсичности) и сам ускоряет метаболизм при приёме с индукторами фермента (рифампицин и др.). Из-за этого требуется тщательный подбор сопутствующей терапии. Для усиления действия и снижения частоты приёма саквинавир часто комбинируют с низкими дозами ритонавира (бустирование).

¶Резистентность

Устойчивость ВИЧ к саквинавиру возникает при мутациях в гене протеазы, прежде всего в кодонах, кодирующих активный центр фермента. Перекрёстная резистентность наблюдается и к другим ингибиторам протеазы, что ограничивает возможности смены препарата внутри класса. Для преодоления резистентности применяют комбинированные схемы и бустирование ритонавиром.