Противогрибковые препараты: классы и механизмы¶

Противогрибковые препараты — группа лекарственных средств, применяемых для лечения микозов — заболеваний, вызываемых патогенными грибами. Они подавляют рост и размножение грибковых клеток либо вызывают их гибель. Поскольку грибы, как и человек, относятся к эукариотам, их клетки во многом схожи с клетками макроорганизма, что ограничивает число мишеней для избирательного действия и делает проблему токсичности противогрибковых средств особенно значимой.

¶Классификация по механизму действия

Противогрибковые препараты классифицируют прежде всего по точке приложения в грибковой клетке.

¶Нарушение целостности клеточной мембраны

Мишенью служит эргостерол — стерол, входящий в состав мембраны грибов и отсутствующий у человека.

• Полиеновые антибиотики (амфотерицин B, нистатин, натамицин) связываются с эргостеролом и образуют поры в мембране, что ведёт к потере внутриклеточных компонентов и гибели клетки. Амфотерицин B применяют при тяжёлых системных микозах, нистатин и натамицин действуют преимущественно в просвете кишечника.
• Азолы блокируют фермент 14-α-деметилазу, участвующий в синтезе эргостерола. К ним относятся имидазолы (кетоконазол, клотримазол, миконазол) и триазолы (флуконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол).
• Аллиламины (тербинафин) ингибируют скваленэпоксидазу — более ранний этап того же пути синтеза эргостерола.

¶Подавление синтеза клеточной стенки

Клеточная стенка грибов состоит в основном из хитина и β-глюкана и отсутствует у человека, что делает её удобной мишенью.

• Эхинокандины (каспофунгин, микафунгин, анидулафунгин) блокируют синтез β-(1,3)-D-глюкана. Применяются при инвазивном кандидозе и аспергиллёзе.
• Никкомицины (например, никофунгин) нарушают синтез хитина.

¶Нарушение синтеза нуклеиновых кислот

Флуцитозин (5-фторцитозин) проникает в грибковую клетку и превращается в 5-фторурацил, который встраивается в РНК и подавляет синтез ДНК. Используется ограниченно, как правило в комбинации с амфотерицином B.

¶Ингибиторы митоза

Гризеофульвин связывается с тубулином, нарушая образование микротрубочек и деление клеток. Применяется главным образом при дерматофитиях.

¶Классификация по спектру и способу применения

Местные формы (кремы, мази, вагинальные свечи) применяют при поверхностных микозах кожи, ногтей и слизистых. Системные средства назначают при распространённых и инвазивных инфекциях.

¶Механизмы устойчивости

Резистентность грибов развивается несколькими путями: изменение мишени (мутации гена ERG11 у азолов), снижение концентрации препарата внутри клетки за счёт эффлюксных насосов, уменьшение проницаемости мембраны, а также образование биоплёнок, особенно характерное для Candida. Перекрёстная устойчивость внутри одного класса ограничивает выбор терапии.

¶Применение и ограничения

Противогрибковые средства используют при кандидозе, аспергиллёзе, криптококкозе, дерматофитиях, а также для профилактики у пациентов с иммунодефицитом. Основные ограничения — гепатотоксичность азолов, нефротоксичность амфотерицина B, лекарственные взаимодействия (азолы ингибируют цитохром P450) и растущая резистентность. Выбор препарата определяется возбудителем, локализацией процесса и состоянием пациента.