Полиеновые антибиотики и их применение¶

Полиеновые антибиотики — класс противогрибковых препаратов полиеновой структуры, продуцируемых преимущественно актиномицетами рода Streptomyces. Характерной особенностью является наличие в молекуле сопряжённой системы двойных связей, обеспечивающей взаимодействие со стеринами клеточных мембран грибов. Применяются главным образом для лечения системных микозов и поверхностных грибковых инфекций.

¶Химическое строение

Молекулы полиенов представляют собой макроциклические лактоны с длинной цепью сопряжённых двойных связей (от 3 до 7). Гидрофильная часть молекулы содержит аминосахар (микозамин), гидрофобная — липофильный полиеновый фрагмент. Именно амфифильность определяет механизм действия: гидрофобная часть связывается с эргостеролом мембраны гриба, а гидрофильная формирует пору.

¶Механизм действия

Полиены избирательно связываются с эргостеролом — стеролом, входящим в состав мембран грибов и отсутствующим в мембранах человека (там преобладает холестерин). Это обеспечивает селективную токсичность. В результате:

• нарушается барьерная функция мембраны;
• происходит утечка ионов калия и других внутриклеточных компонентов;
• клетка гибнет.

Фунгицидное действие зависит от концентрации; в низких дозах возможен фунгистатический эффект.

¶Классификация

По числу двойных связей в макроцикле выделяют:

¶Применение

¶Амфотерицин B

Основной препарат для лечения тяжёлых системных микозов: аспергиллёза, криптококкоза, мукормикоза, кандидемии. Вводится внутривенно; из-за высокой нефротоксичности применяются липосомальные и липидные формы, снижающие побочные эффекты. Используется также при эмпирической терапии у пациентов с нейтропенией и лихорадкой.

¶Нистатин

Практически не всасывается из желудочно-кишечного тракта, поэтому применяется местно: при кандидозе полости рта, кишечника, кожи. Выпускается в виде таблеток, мазей, суппозиториев.

¶Натамицин

Широко используется в офтальмологии и дерматологии, а также как пищевой консервант (E235) для подавления плесени на сырах и колбасах.

¶Побочные эффекты

• Нефротоксичность (особенно амфотерицин B) — снижение клубочковой фильтрации, электролитные нарушения.
• Гепатотоксичность.
• Анемия, тромбоцитопения.
• Местные реакции при наружном применении.
• Аллергические реакции.

Для снижения токсичности амфотерицин B назначают с инфузией физиологического раствора, контролируют уровень креатинина и калия.

¶Лекарственные взаимодействия

Полиены усиливают токсичность нефротоксичных препаратов (аминогликозиды, циклоспорин, ванкомицин). При одновременном применении с диуретиками возрастает риск гипокалиемии. Кортикостероиды могут усиливать гипокалиемию, вызванную амфотерицином B.

¶Устойчивость

Резистентность грибов к полиенам встречается редко и связана главным образом со снижением содержания эргостерола в мембране или изменением его структуры. Перекрёстная устойчивость между разными полиенами возможна.

¶Значение

Полиеновые антибиотики остаются важным классом противогрибковых средств, несмотря на появление азолов и эхинокандинов. Амфотерицин B сохраняет позиции препарата выбора при криптококковом менингите и тяжёлых инвазивных микозах. Нистатин и натамицин благодаря низкой системной токсичности широко применяются при поверхностных кандидозах и в пищевой промышленности.