Анидулафунгин — противогрибковый препарат¶

Анидулафунгин — синтетический противогрибковый препарат класса эхинокандинов, применяемый для лечения инвазивных грибковых инфекций. Представляет собой полусинтетическое липопептидное производное эхинокандина B, впервые выделенного из продуктов ферментации гриба Aspergillus nidulans (отсюда и название). Выпускается в форме лиофилизата для приготовления раствора для внутривенного введения. Обладает фунгицидным действием в отношении многих видов Candida, включая штаммы, устойчивые к азолам и амфотерицину B, а также активен в отношении Aspergillus.

¶Механизм действия

Анидулафунгин, как и другие эхинокандины, ингибирует фермент β-(1,3)-D-глюкансинтазу — ключевой компонент синтеза клеточной стенки грибов. Этот фермент отсутствует в клетках млекопитающих, что обеспечивает селективность действия и относительно низкую токсичность для организма человека. Нарушение синтеза β-глюкана приводит к осмотической нестабильности грибковой клетки, её лизису и гибели. В отличие от азолов, которые действуют на синтез эргостерола в мембране, эхинокандины атакуют именно стенку клетки, что объясняет их эффективность против резистентных штаммов.

¶История разработки

Эхинокандины как класс были открыты в 1970-х годах при скрининге продуктов метаболизма грибов. Эхинокандин B, обладающий противогрибковой активностью, но высокой гемолитической токсичностью, послужил основой для химической модификации. В результате был создан ряд полусинтетических производных, среди которых каспофунгин (первый одобренный эхинокандин, 2001 год), микафунгин и анидулафунгин. Анидулафунгин был разработан японской фармацевтической компанией Astellas Pharma и одобрен в Японии в 2002 году, а в США — Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) в 2006 году. В России препарат зарегистрирован под торговым наименованием Эраксис.

¶Показания к применению

Основные показания к применению анидулафунгина:

• инвазивный кандидоз, включая кандидемию;
• кандидоз пищевода у пациентов с ослабленным иммунитетом;
• эмпирическая терапия при подозрении на грибковую инфекцию у пациентов с нейтропенией и лихорадкой;
• инвазивный аспергиллёз у пациентов, не переносящих или не отвечающих на другие препараты.

Препарат применяется преимущественно у госпитализированных пациентов, в том числе в отделениях интенсивной терапии, у онкогематологических больных и реципиентов трансплантатов.

¶Фармакокинетика

Анидулафунгин вводится внутривенно, поскольку при приёме внутрь практически не всасывается. Характеризуется линейной фармакокинетикой, высокой степенью связывания с белками плазмы (более 99 %). Метаболизируется в печени путём гидролиза, не являясь значимым субстратом или ингибитором цитохрома P450, что снижает риск лекарственных взаимодействий. Период полувыведения составляет около 24–26 часов, что позволяет вводить препарат один раз в сутки. Выводится преимущественно с калом в виде неактивных метаболитов, почечная экскреция незначительна — это важно для пациентов с нарушенной функцией почек, которым не требуется коррекция дозы.

¶Дозировка и режим введения

Стандартная схема: в первый день вводится нагрузочная доза 200 мг, затем по 100 мг один раз в сутки. Длительность терапии определяется клиническим ответом и обычно составляет от 14 дней до нескольких недель. При кандидозе пищевода применяется доза 100 мг в сутки. Коррекция дозы при почечной недостаточности не требуется; при тяжёлой печёночной недостаточности препарат назначают с осторожностью.

¶Побочные эффекты и безопасность

Профиль безопасности анидулафунгина в целом благоприятный. Наиболее частые нежелательные реакции:

• диарея, тошнота, рвота;
• повышение активности печёночных ферментов (АЛТ, АСТ);
• головная боль;
• гипокалиемия;
• реакции в месте инфузии.

Реже наблюдаются анемия, тромбоцитопения, судороги, аллергические реакции. Анидулафунгин относится к категории C по классификации FDA для беременности — применяется только при явном превышении пользы над риском. Данные о проникновении в грудное молоко ограничены.

¶Сравнение с другими эхинокандинами

Анидулафунгин отличается от каспофунгина меньшим числом лекарственных взаимодействий и отсутствием необходимости коррекции дозы при почечной недостаточности, что делает его удобным для тяжёлых пациентов, получающих множество препаратов одновременно.

¶Устойчивость и ограничения

Случаи резистентности к эхинокандинам встречаются относительно редко, но описаны мутации в гене FKS1, кодирующем субъединицу глюкансинтазы. Такие штаммы Candida (особенно C. glabrata) могут проявлять сниженную чувствительность ко всем эхинокандинам. Анидулафунгин неактивен в отношении Cryptococcus, Fusarium, Zygomycetes и некоторых других грибов, поскольку их клеточная стенка имеет иное строение или содержит мало β-глюкана. Препарат не применяется для лечения криптококкоза и мукормикоза.

¶Значение в клинической практике

Анидулафунгин входит в клинические рекомендации по лечению инвазивного кандидоза как препарат первой линии наряду с другими эхинокандинами. Его ценность определяется широким спектром активности против Candida, включая флуконазол-резистентные штаммы, низким риском лекарственных взаимодействий и возможностью применения у пациентов с почечной недостаточностью без коррекции дозы. Ограничениями остаются только внутривенное введение и относительно высокая стоимость по сравнению с флуконазолом.