Меркаптопурин: форма выпуска и применение¶

Меркаптопурин — синтетический противоопухолевый препарат из группы антиметаболитов (антагонистов пурина), применяемый преимущественно в гематологии для лечения острых лейкозов и ряда других заболеваний. По химической структуре представляет собой аналог пуринового основания гипоксантина: в молекуле гипоксантина атом кислорода в шестом положении заменён на тиольную (сульфгидрильную) группу, откуда и происходит название (меркапто- + пурин). Международное непатентованное наименование — меркаптопурин (mercaptopurine), также известен как 6-меркаптопурин (6-MP). Препарат включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов.

¶Формы выпуска

Меркаптопурин выпускается в нескольких лекарственных формах, что связано с разными схемами терапии и возрастными группами пациентов.

¶Таблетки

Основная и наиболее распространённая форма — таблетки для приёма внутрь. Стандартная дозировка составляет 50 мг действующего вещества в одной таблетке. Выпускаются также таблетки по 25 мг. Таблетки покрыты оболочкой или имеют риску для деления, что позволяет корректировать дозу. Именно таблетированная форма исторически является базовой для пероральной поддерживающей терапии острого лимфобластного лейкоза.

¶Раствор для инъекций

Существует форма меркаптопурина в виде порошка (лиофилизата) для приготовления раствора для внутривенного введения. Инъекционная форма применяется в случаях, когда пероральный приём невозможен или нарушено всасывание в желудочно-кишечном тракте. Раствор готовят непосредственно перед введением.

¶Другие формы

В отдельных странах зарегистрированы суспензии и другие пероральные формы, в том числе для педиатрической практики, поскольку детям точную дозу таблетки поделить сложно. Кроме того, существуют комбинированные препараты, где меркаптопурин сочетается с другими цитостатиками.

Следует различать меркаптопурин и его пролекарство — азатиоприн, который в организме превращается в меркаптопурин. Азатиоприн применяется в основном как иммунодепрессант при трансплантации органов и при аутоиммунных заболеваниях, тогда как сам меркаптопурин используется прежде всего как цитостатик.

¶Механизм действия

Меркаптопурин относится к антиметаболитам — веществам, структурно похожим на естественные метаболиты, но нарушающим нормальный обмен. Попадая в клетку, препарат превращается в активные тиопуриновые нуклеотиды, которые:

• ингибируют синтез пуриновых нуклеотидов de novo;
• встраиваются в ДНК и РНК в виде ложных оснований, повреждая процессы репликации и транскрипции;
• блокируют деление клеток, особенно быстро пролиферирующих.

Опухолевые клетки при лейкозах делятся особенно интенсивно, что делает их более чувствительными к действию антиметаболита. Ключевую роль в метаболизме препарата играет фермент тиопуринметилтрансфераза (TPMT): при снижении его активности возрастает риск тяжёлой миелосупрессии, поэтому перед началом лечения нередко проводят генетическое тестирование.

¶Показания к применению

Основные показания:

• острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), особенно поддерживающая терапия у детей;
• острый миелобластный лейкоз;
• хронический миелоидный лейкоз;
• неходжкинские лимфомы;
• в составе комбинированных схем химиотерапии.

При ОЛЛ меркаптопурин входит в стандартные протоколы длительной поддерживающей терапии, часто в сочетании с метотрексатом.

¶Дозирование и режим приёма

Дозу подбирают индивидуально с учётом массы тела, возраста, функции печени и почек, а также активности TPMT. Таблетки принимают внутрь, обычно один раз в сутки, во время или после еды для уменьшения раздражения слизистой желудка. Дозу корректируют по показателям периферической крови (уровню лейкоцитов, тромбоцитов), поскольку препарат угнетает костномозговое кроветворение.

¶Побочные эффекты

Наиболее значимые нежелательные реакции:

• миелосупрессия (лейкопения, тромбоцитопения, анемия);
• тошнота, рвота, диарея, потеря аппетита;
• поражение печени (гепатотоксичность, холестаз);
• панкреатит;
• повышение риска инфекций;
• аллергические реакции, сыпь.

При длительном приёме возможно повышение риска вторичных опухолей. Требуется регулярный лабораторный контроль крови и функции печени.

¶Особые указания

Меркаптопурин — рецептурный препарат, отпускается только по назначению врача и применяется под наблюдением специалистов-онкогематологов. Он обладает тератогенным и эмбриотоксическим действием, поэтому противопоказан при беременности; при необходимости терапии в период лактации грудное вскармливание прекращают. Взаимодействие с аллопуринолом (применяемым при подагре) резко усиливает токсичность меркаптопурина, так как замедляется его метаболизм; при одновременном назначении требуется снижение дозы.

¶Хранение и обращение

Таблетки хранят в защищённом от света месте при температуре, указанной производителем (обычно не выше 25 °C), в недоступном для детей месте. Цитостатические препараты требуют осторожного обращения: при работе с таблетками и растворами соблюдают меры защиты, а остатки и упаковку утилизируют в соответствии с правилами для цитотоксических отходов.

¶Историческая справка

Меркаптопурин был синтезирован в 1950-х годах в рамках исследований антиметаболитов пурина; его противоопухолевая активность была показана в клинике, что сделало его одним из первых эффективных препаратов для достижения ремиссии при остром лейкозе у детей. Позднее на его основе был создан азатиоприн, а сам меркаптопурин закрепился в протоколах поддерживающей терапии.