Хронический миелоидный лейкоз: причины и лечение¶

Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ; также хронический миелолейкоз, хронический гранулоцитарный лейкоз) — злокачественное заболевание системы крови из группы миелопролиферативных новообразований, при котором происходит неконтролируемое разрастание преимущественно гранулоцитарного ростка кроветворения. ХМЛ относится к опухолям, возникающим из стволовых клеток костного мозга, и характеризуется наличием специфической хромосомной транслокации — так называемой филадельфийской хромосомы. Заболевание составляет около 15 % всех лейкозов у взрослых; медиана возраста на момент постановки диагноза — 55–65 лет, у детей встречается редко.

¶Причины и механизм развития

Ключевое звено патогенеза ХМЛ — реципрокная транслокация t(9;22)(q34;q11), в результате которой образуется филадельфийская хромосома (Ph-хромосома). На ней формируется гибридный ген BCR-ABL1, кодирующий белок с аномально высокой тирозинкиназной активностью. Этот фермент постоянно включает сигнальные пути, стимулирующие деление и выживание клеток-предшественников миелоидного ряда, что ведёт к их накоплению.

Факторы, повышающие риск:

• ионизирующее излучение (наблюдения за выжившими после атомных бомбардировок показали дозозависимый рост заболеваемости);
• воздействие бензола и некоторых химических агентов;
• возраст — риск растёт после 40 лет;
• в редких случаях — наследственная предрасположенность.

У большинства пациентов конкретный внешний триггер установить не удаётся; транслокация возникает соматически, то есть не передаётся потомству. Курение, стресс и образ жизни как самостоятельные причины убедительно не подтверждены.

¶Клиническая картина и стадии

Различают три фазы:

1. Хроническая (стабильная) — длится годы; возможны слабость, потливость, тяжесть в левом подреберье из-за увеличения селезёнки, умеренный лейкоцитоз. Часто выявляется случайно по анализу крови.
2. Фаза акселерации — нарастают лейкоцитоз и количество бластов, появляются дополнительные хромосомные аномалии, симптомы усиливаются.
3. Бластный криз — переход в острый лейкоз с преобладанием бластных клеток; прогноз резко ухудшается.

Типичные лабораторные признаки: лейкоцитоз со сдвигом влево, базофилия, тромбоцитоз, увеличение селезёнки.

¶Диагностика

Диагноз подтверждают цитогенетическим исследованием костного мозга (обнаружение Ph-хромосомы) либо молекулярными методами — ПЦР и FISH, выявляющими транскрипт BCR-ABL1. Количественная ПЦР используется и для мониторинга ответа на терапию. Дифференциальную диагностику проводят с другими миелопролиферативными заболеваниями и лейкемоидными реакциями.

¶Лечение

Основу терапии составляют ингибиторы тирозинкиназы (ИТК) — препараты, избирательно блокирующие белок BCR-ABL1:

• иматиниб — первый таргетный препарат (с 2001 года), радикально изменивший прогноз;
• дазатиниб, нилотиниб, бозутиниб — препараты второго и третьего поколений, применяемые при непереносимости или резистентности.

При своевременном лечении большинство пациентов достигают глубокого молекулярного ответа, а продолжительность жизни приближается к общей популяционной. Контроль эффективности ведут по уровням BCR-ABL1 каждые 3–6 месяцев.

Другие методы:

• аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток — единственный метод, способный радикально излечить ХМЛ; показана при резистентности к ИТК и в бластном кризе;
• гидроксикарбамид и интерферон альфа — исторически применявшиеся средства, сейчас используются ограниченно;
• химиотерапия — при бластном кризе, часто в сочетании с ИТК.

¶Прогноз

До внедрения иматиниба пятилетняя выживаемость при ХМЛ не превышала 30 %. С появлением ИТК она достигла 85–90 % и выше, а само заболевание перешло в разряд хронических контролируемых состояний. Неблагоприятные факторы — поздняя диагностика, бластный криз, резистентные мутации гена BCR-ABL1.