Бозутиниб — ингибитор тирозинкиназы BCR-ABL¶

Бозутиниб — противоопухолевый лекарственный препарат из группы низкомолекулярных ингибиторов тирозинкиназы, применяемый в терапии хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ). Действующее вещество блокирует фермент BCR-ABL — аномальную тирозинкиназу, возникающую в результате филадельфийской хромосомы и обеспечивающую неконтролируемое размножение лейкозных клеток. Бозутиниб относится к так называемым ингибиторам тирозинкиназы третьего поколения и выпускается под торговым наименованием Бозулиф (Bosulif).

¶Общие сведения

Бозутиниб представляет собой химическое соединение, разработанное американской фармацевтической компанией Wyeth (позднее вошедшей в состав Pfizer). Международное непатентованное наименование — бозутиниб; английское название — bosutinib. Препарат предназначен для приёма внутрь в форме таблеток, покрытых оболочкой, в дозировках 100, 400 и 500 мг. Химически он является ингибитором киназ семейства Src/Abl.

Механизм действия основан на конкурентном связывании с АТФ-связывающим участком фермента BCR-ABL, что препятствует фосфорилированию белков-субстратов и подавляет сигнальные пути, поддерживающие рост опухолевых клеток. В отличие от некоторых других ингибиторов, бозутиниб обладает слабым ингибирующим действием в отношении рецепторов c-KIT и PDGFR, что влияет на профиль его побочных эффектов.

¶История разработки

Клинические исследования бозутиниба начались в середине 2000-х годов. Препарат изучался прежде всего у пациентов с ХМЛ, у которых предшествующая терапия иматинибом оказалась неэффективной или плохо переносилась. В 2012 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило бозутиниб для лечения взрослых пациентов с хронической, ускоренной и бластной фазами ХМЛ, резистентных или непереносящих предшествующую терапию. В 2013 году Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) также выдало разрешение на применение препарата в странах Европейского союза. В дальнейшем показания расширялись, в том числе для впервые диагностированных пациентов в хронической фазе.

¶Показания к применению

Основное показание — Philadelphia-хромосомо-положительный хронический миелоидный лейкоз. Препарат применяется в следующих ситуациях:

• у взрослых с впервые выявленным ХМЛ в хронической фазе;
• при резистентности или непереносимости иматиниба, дазатиниба и нилотиниба;
• в хронической, ускоренной и бластной фазах заболевания.

Назначение и контроль терапии осуществляет врач-гематолог или онколог. Дозировка подбирается индивидуально с учётом фазы заболевания, переносимости и ответа на лечение.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь бозутиниб относительно медленно всасывается; максимальная концентрация в плазме достигается через 4–6 часов. Приём пищи, особенно жирной, замедляет всасывание. Препарат в значительной степени связывается с белками плазмы. Метаболизируется преимущественно в печени при участии фермента CYP3A4, что обусловливает риск лекарственных взаимодействий. Выводится главным образом через кишечник, период полувыведения составляет около 22–24 часов.

¶Побочные эффекты

Наиболее частыми нежелательными реакциями являются диарея, тошнота, рвота, боль в животе, сыпь, утомляемость, повышение активности печёночных ферментов (АЛТ, АСТ), тромбоцитопения и анемия. Диарея нередко возникает в первые недели терапии и требует symptomatic-контроля, включая приём лоперамида и коррекцию дозы. Реже наблюдаются нарушения функции печени, требующие регулярного лабораторного мониторинга, задержка жидкости, а также кардиологические осложнения. При тяжёлых реакциях дозу снижают или временно прерывают лечение.

¶Лекарственные взаимодействия

Поскольку бозутиниб метаболизируется через CYP3A4, его концентрация может повышаться при одновременном приёме ингибиторов этого фермента (например, кетоконазола) и снижаться при приёме индукторов (например, рифампицина). Также возможно взаимодействие с препаратами, влияющими на кислотность желудка: ингибиторы протонной помпы уменьшают всасывание бозутиниба. Пациентам следует сообщать врачу обо всех принимаемых лекарствах.

¶Место среди ингибиторов тирозинкиназы

Бозутиниб входит в ряд препаратов, применяемых при ХМЛ наряду с иматинибом, дазатинибом, нилотинибом и понатинибом. Он рассматривается как вариант терапии второй или третьей линии при непереносимости или резистентности к предшествующим средствам. Отличительной особенностью является относительно низкая активность против c-KIT и PDGFR, что может снижать риск некоторых нежелательных эффектов, но при этом препарат менее эффективен при определённых мутациях BCR-ABL, в частности T315I, против которых действует понатиниб. Выбор конкретного ингибитора определяется мутационным статусом, сопутствующими заболеваниями и переносимостью.

¶Беременность и особые указания

Бозутиниб противопоказан при беременности из-за потенциального тератогенного действия; женщинам детородного возраста в период лечения рекомендуется использовать надёжную контрацепцию. Данные о проникновении препарата в грудное молоко ограничены, поэтому при необходимости терапии грудное вскармливание прекращают. При нарушениях функции печени и почек требуется осторожность и возможная коррекция дозы. В период лечения необходим регулярный контроль общего анализа крови и биохимических показателей печени.

¶Значение

Бозутиниб расширил возможности терапии хронического миелоидного лейкоза, особенно у пациентов, у которых стандартные ингибиторы тирозинкиназы оказались неэффективны или плохо переносились. Его появление отражает общую тенденцию персонализации лечения онкогематологических заболеваний, при которой выбор препарата опирается на молекулярные характеристики опухоли и индивидуальную переносимость.